神经递质对于下丘脑激素释放的影响

神经递质对于下丘脑激素释放的影响

促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）：神经元脉冲性释放GnRH是神经网络对生殖功能调节的最终步骤，在此之前GnRH神经元接受来自其他脑区及外周感觉神经等复杂神经网络的传入信息，并将这些信息进行整合，最终体现为GnRH脉冲频率及幅度的变化。在神经网络中不同神经元之间信息的传递是通过神经递质（neurotransmitter）完成的。神经递质是指由突触前神经元合成并在末梢处释放，经突触间隙扩散，特异地作用于突触后神经元或效应器细胞上的受体，引起信息从突触前传递到突触后的一些化学物质。基于分子生物学技术，人们发现GnRH神经元表达多种神经递质受体，例如去甲肾上腺素受体、谷氨酸受体、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric，GABA）受体、神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）受体等。从20世纪80～90年代开始，人们陆续发现了一些对GnRH释放起调节作用的神经递质，主要包括氨基酸类、生物合成胺类及神经肽类递质，其调节作用复杂，限于研究的难度及伦理学问题，目前对人体内各种神经递质的具体作用机制及其相互之间的作用关系尚不明确，多数研究结果来源于动物实验。

生物合成胺类递质包括儿茶酚胺类（如去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺）及5-羟色胺，主要分布在正中隆起附近，不同的胺类递质对GnRH释放的调节作用不同，其中去甲肾上腺素促进GnRH的释放；而多巴胺、5-羟色胺则抑制其释放，分泌多巴胺的结节漏斗束源自内侧基底下丘脑，其轴突终止于正中隆起，抑制垂体催乳素分泌的同时，对下丘脑GnRH的释放也有抑制作用。

在氨基酸类神经递质中，谷氨酸主要起兴奋作用，在下丘脑的弓状核、视上核、室旁核等部位都有较高的浓度，谷氨酸通过增加NO浓度而促进GnRH的释放。GABA对GnRH的释放具有抑制作用，进而抑制LH的脉冲及峰值形成，但具体作用机制和部位目前尚不明确。

神经肽类递质的种类较多，包括阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）及其衍生物（如α-黑素细胞刺激激素，β-内啡肽）、神经肽Y、生长抑素、血管活性肠肽、血管加压素、催产素等，这些肽类递质中绝大多数递质的具体生理作用尚不明确，可能通过多种复杂的途径实现调节作用。下丘脑产生的肽类释放激素，如促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）、生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）、促甲状腺激素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）等，对GnRH神经元也有调节作用，例如CRH对GnRH的释放具有抑制作用，当机体应激时，CRH-肾上腺轴活性增强，同时CRH抑制GnRH脉冲发生器，使HPO轴的功能受到抑制。

近年来对下丘脑GnRH神经元的调节又有新的发现，2003年在2个低促性腺激素性闭经家系中发现KISS1R（一种G蛋白偶联受体，又称为GPR54）基因突变，这种突变导致KISS1R功能丧失，进一步的研究显示KISS1R基因敲除小鼠表现出低促性腺激素状态。KISS1R受体的配体为kisspeptin，编码kisspeptin的基因位于1号染色体上，编码包含145个氨基酸残基的多肽，可被进一步切割成不同长度的kisspeptin，其C端片段可与KISS1R受体结合，发挥生物学作用。后续的研究发现KNDy（kisspeptin-neurokinin B-dynorphin）神经调节网络对GnRH神经元的调节作用，而且kisspeptin/GRP54通路具有核心作用，大多数GnRH神经元表达受体GRP54，kisspeptin与该受体结合后可刺激GnRH的释放，外源性给予kisspeptin可使血LH水平明显升高、FSH水平小幅度升高。KNDy神经元主要位于弓状核及前腹侧室周核（anteroventral periventricular nucleus，AVPV），同时产生kisspeptin、神经激肽B（neurokinin B，NKB）和强啡肽（dynorphin），这些神经递质的字头组成了这一物质的名字。在卵泡发育过程中，雌激素对GnRH释放的正负反馈调节至关重要，研究发现GnRH神经元并不表达雌激素受体，雌激素对GnRH释放的调节作用是通过雌激素敏感的神经元释放的神经递质间接作用于GnRH神经元实现的，但具体的作用机制尚不明确，现有的证据主要来自动物实验。KNDy神经元与GnRH神经元的胞体和神经末端之间都有直接的突触联系，而KNDy神经元本身同时又是类固醇激素作用的靶点，研究显示KNDy神经元及其分泌的kisspeptin可能是雌激素反馈作用的介导者。弓状核部位的KNDy神经元表达雌激素受体α，雌激素可抑制KNDy神经元产生kisspeptin；动物实验发现kisspeptin/GRP54通路被阻断后雌激素对GnRH的负反馈作用消失，提示弓状核处的KNDy神经元可能是雌激素负反馈作用的介导者。

下丘脑对生殖功能的调节还受到代谢性因素的影响，代谢与生殖功能之间的联系是通过复杂的神经网络实现的，涉及多种细胞和多种神经递质。例如产生POMC及其衍生物（如β-内啡肽）的细胞是瘦素、胰岛素的靶细胞，而β-内啡肽对GnRH的释放有抑制作用。又如NPY是调控体重和代谢的重要神经内分泌因子，GnRH神经元表达NPY受体；动物实验同样证实NPY可刺激GnRH的释放。