其他生殖相关激素的合成与功能

女性生殖功能的调节不仅仅需要性腺功能的正常，更需要整个女性生殖功能的内分泌调节轴的共同作用。这条内分泌调节轴主要包括由下丘脑、垂体和卵巢组成的生殖功能调节轴（hypothalamus-pituitary-ovarian axis，H-P-O轴）。

一、催乳素

催乳素（prolactin，PRL）是由垂体前叶催乳素细胞分泌的一种多肽类激素，最早于1928年在牛垂体中发现，1932年得到纯化。人催乳素在1971年被纯化。大多数哺乳动物的催乳素是含有199个氨基酸的单链多肽。40%结构类似于生长激素和胎盘催乳素。人催乳素在体内有多种形态，可以根据分子大小和分子结构的修饰进行分类。催乳素的这种异质性是在包括转录、翻译和外周代谢的多种因素作用下的结果。催乳素的分泌与睡眠周期有关。睡觉后催乳素分泌明显增加，直至睡眠结束。清醒后分泌量骤减。一般来说，人体内催乳素水平在清晨5～7点最高，9～11点最低。催乳素的分泌与精神状态也相关，激动或紧张时分泌明显增加。

催乳素由6号染色体上的单基因编码，该基因由4个内含子和5个外显子组成，长度约为10kb。激素分子主要是通过二硫键维持的三环状结构，三级结构呈球形（图2-7）。

图2-7　催乳素分子结构示意图

催乳素的生物合成与其他蛋白激素相似。成熟的催乳素分泌颗粒储存在细胞内，细胞接收到分泌信号后就会分泌催乳素。催乳素非糖基化形式是分泌进入血液循环的主要形式。催乳素受体基因位于5号染色体上，与生长激素受体基因相邻。催乳素信号由胞质内酪氨酸激酶通路介导。PRL的分泌受到下丘脑分泌的激素或因子的调节，其中多巴胺被认为是下丘脑分泌的最主要的催乳素抑制因子，它是目前已知的最强的催乳素抑制因子。一旦多巴胺分泌减少或下丘脑垂体多巴胺转运功能或途径受阻，就会出现高催乳素血症。

PRL的生理作用极为广泛复杂。在人类，主要是促进乳腺分泌组织的发育和生长，启动和维持泌乳、使乳腺细胞合成蛋白增多。PRL可影响性腺功能，在男性PRL可增强Leydig细胞合成睾酮，在睾酮存在下PRL可促进前列腺及精囊生长；但慢性高PRL血症却可导致性功能低下、精子发生减少，而出现阳痿和男性不育。在女性，卵泡发育过程中卵泡液中PRL水平变化明显；但高PRL血症不仅对下丘脑GnRH及垂体FSH、LH的脉冲式分泌有抑制作用，而且可直接抑制卵巢合成黄体酮及雌激素，导致卵泡发育及排卵障碍，临床上表现为月经紊乱或闭经。另外，PRL和自身免疫相关。人类B和T淋巴细胞、脾细胞和NK细胞均有PRL受体，PRL与受体结合调节细胞功能。PRL在渗透压调节上也有重要作用。

PRL的分泌有昼夜节律，入睡后逐渐升高，早晨睡醒前可达到24小时峰值，睡醒后迅速下降，上午10点至下午2点降至一天中谷值。由于母体雌激素的影响，刚出生的婴儿血清PRL水平高达100μg/L左右，之后逐渐下降，到3个月龄时降至正常水平。PRL水平在青春期轻度上升至成人水平。成年女性的血PRL水平始终比同龄男性高。妇女绝经后的18个月内，体内的PRL水平逐渐下降50%，但接受雌激素补充治疗的妇女下降较缓慢。老年男性与年轻人相比，平均血清PRL水平约下降50%。PRL水平随月经周期变化不明显，一些妇女在月经周期的中期PRL水平升高，而在卵泡期水平降低。排卵期的PRL轻度升高可能引起某些妇女不孕。妊娠期间雌激素水平升高刺激垂体PRL细胞增殖和肥大，导致垂体增大及PRL分泌增多。在妊娠末期血清PRL水平可上升10倍，超过200μg/L。分娩后增大的垂体恢复正常大小，血清PRL水平下降。正常生理情况下，PRL分泌细胞占腺垂体细胞的15%～20%，妊娠末期可增加到70%。若不哺乳，产后4周血清PRL水平降至正常。哺乳时乳头吸吮可触发垂体PRL快速释放，产后4～6周内授乳妇女基础血清PRL水平持续升高。此后4～12周基础PRL水平逐渐降至正常，随着每次哺乳发生的PRL升高幅度逐渐减小。产后3～6个月基础和哺乳刺激情况下PRL水平的下降主要是由于添加辅食导致的授乳减少。如果坚持严格授乳，基础PRL水平会持续升高，并有产后闭经。在健康的妇女，非授乳状态下刺激乳房也可以导致PRL水平上升。应激（如情绪紧张、寒冷、运动等）时垂体释放的应激激素包括：PRL、促肾上腺皮质激素（ACTH）和生长激素（GH）。应激可以使得PRL水平升高数倍，但通常持续时间不到1小时。

二、人绒毛膜促性腺激素

人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）是由胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，由α-和β-两个亚单位构成。β-hCG是最大的β-亚单位，含有145个氨基酸残基和较大的碳水化合物，在它的氨基酸残基中还有一个独特的包含有29个氨基酸的羧基末端。有4个糖基化位点存在于该羧基末端延伸序列中，使得hCG糖基化程度大于LH，也从分子水平上解释了为何hCG拥有较长的半衰期。hCG的β亚单位的转录位点位于hCG-β亚单位基因的上游区。同时hCG-β亚单位基因内无激素反应元件。因此，不同于FSH和LH，hCG的分泌调节不受激素反馈调节机制的控制。

hCG在受精后就进入母血并快速增殖一直到孕期的第8周，然后缓慢降低浓度直到第18～20周，然后保持稳定。所有人类组织以完整形式分泌hCG。由于胎盘的蛋白糖基化功能是以延长半衰期和增强激素的生物学活性为目的，胎盘分泌的完整hCG半衰期长达24小时。糖蛋白激素的碳水化合物部分主要由果糖、半乳糖、甘露糖、氨基半乳糖和唾液酸等组成。其中唾液酸是决定生物半衰期的关键因素。从实验中可以看到去除唾液酸的hCG、FSH和LH都很快地被清除。

hCG的主要作用是在妊娠早期接替垂体LH的作用，以维持妊娠黄体的持续存在，直到胎盘产生足够的雌激素和孕激素。因此，在早孕期，特别是面临肯定的黄体功能不足的采用垂体促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）的体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）周期中，常用于黄体支持。但hCG在黄体支持中易发生卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS），目前已较少使用。

三、神经垂体的激素

神经垂体是由胶质细胞和神经纤维组成。神经胶质细胞具有神经胶质内分泌功能，分泌神经介质和神经垂体素。同时，由下丘脑视上核和室旁核生成的加压素和缩宫素，通过下丘脑垂体束流入神经垂体储存并释放。加压素和催产素都含有9个氨基酸残基，人类加压素含有精氨酸，有别于动物加压素含有赖氨酸。神经垂体素则是分子量为1000的多肽，以神经垂体素Ⅰ和Ⅱ两种形式存在。前者是雌激素促进，后者则为烟碱促进。

加压素和催产素基因在20号染色体上紧密排列，来自于400万年前的共同祖先。两种由神经元分泌的大分子前体物质：加压素原（propressophysin）含有加压素和神经垂体素；另一种为催产素原（pro-oxyphysin），含有催产素和神经蛋白。而神经垂体素Ⅰ和催产素相关，神经垂体素Ⅱ与加压素相关。因为这种奇特的包装，加压素和催产素是唯一同时合成、同一颗粒包装，由同一携带蛋白分泌的激素。加压素影响ACTH的分泌，而催产素影响促性腺激素的分泌。研究发现卵巢、输卵管、睾丸和肾上腺内也存在加压素和催产素这类物质，说明这些神经垂体激素具有旁分泌和自分泌功能。

在血液循环中，加压素和催产素半衰期较短。血液渗透压、血容量的改变和精神刺激（如疼痛）均是促进加压素释放的主要刺激。加压素的主要功能是调节血容量和血液渗透压，是强力的血管收缩因子和抗利尿激素。当血浆渗透压上升，其释放量增加。催产素主要是促进子宫平滑肌和乳腺肌上皮的收缩，也就是与产后乳汁分泌和射乳相关。催产素促进分娩的机制是促进蜕膜和子宫肌层内前列腺素的合成。观察后发现，宫颈扩张依赖于前列腺素合成的促进作用，可能是由蜕膜生成。从临床上发现，临产和分娩活动多发生于夜间，可能是夜间催产素分泌增加的原因。