滋养细胞分泌的hCG对母体卵巢黄体功能的维持作用

胎盘作为胎儿器官，所分泌的激素主要进入母体血液循环，与母体组织的相应受体结合从而调整母体的稳态环境，以保障妊娠的建立和维持及胎儿的正常发育。母体内分泌系统作为内环境稳态调控的重要系统受胎盘激素的多方面调控，反之，母体内分泌系统分泌的激素也对胎盘和胎儿的内分泌功能有着重要的影响。

一、滋养细胞分泌的hCG对母体卵巢黄体功能的维持作用

妊娠早期胎盘分泌的绒毛膜促性腺激素（hCG）对卵巢黄体功能的维持作用可能是妊娠期最早出现的母胎内分泌系统的相互作用。排卵后的卵泡在垂体分泌的黄体生成素（LH）的作用下演变为黄体，黄体所分泌的孕激素和雌激素促进了子宫内膜的蜕膜化，使其易于胚泡的植入和妊娠的建立。在黄体分泌的孕激素和雌激素的负反馈作用下，母体垂体LH的分泌逐渐减少，不管是否受孕，卵巢黄体功能终将失去来自母体垂体LH的维持。如未受孕，失去LH维持的黄体将发生萎缩并失去分泌孕激素和雌激素的功能，失去孕激素和雌激素的支持作用，蜕膜化的子宫内膜也将脱落并形成月经；如果受孕，胚泡的滋养细胞几乎在植入后立即具备了分泌hCG功能，正常情况下，孕早期hCG的分泌水平每2～3天呈双倍增加，并于妊娠第8周时达到高峰，并持续到第12周。然后下降并在妊娠第18周以后稳定在一个新的较低水平，直到足月。hCG与LH和卵泡刺激素（FSH）一样都是由α和β两个亚基组成的糖蛋白激素家族，它们的α亚基一级结构相同，而β亚基的一级结构不同，因此β亚基是赋予此家族成员功能特异性的结构基础。hCG与LH的β亚基的N末端的120个氨基酸残基具有80%的同源性，但hCG的C末端的24个氨基酸残基为hCG所特有。尽管如此，两者通过同一受体即LH/hCG受体发挥作用，而且两者与此受体都具有很高的亲和力。滋养细胞分泌的hCG逐渐增多并取代垂体LH的作用，在hCG的作用下卵巢黄体演变为妊娠黄体，继续分泌孕激素和雌激素，以保障妊娠的维持。妊娠黄体的功能维持5～7周，因此妊娠的最初5～7周维持妊娠的孕激素完全来源于黄体，妊娠第6～7周胎盘本身开始具有合成孕激素的能力，与此同时黄体的孕激素合成减少。此时虽然血液中的hCG水平仍然较高，但由于黄体对hCG的敏感性降低而出现萎缩。黄体对hCG的失敏原因目前尚不清楚，雌激素可能是其失敏的原因之一。hCG在促进黄体合成孕激素的同时也促进黄体雌激素的合成和释放，雌激素具有抑制hCG释放孕激素的作用，因此随着雌激素的合成增多，hCG对黄体孕激素分泌的影响受到抑制，而hCG促进雌激素的释放作用没有失敏现象。hCG除了促进黄体孕激素和雌激素的分泌外，还促进黄体抑制素和舒缓素的释放，抑制素抑制垂体FSH的释放，从而使妊娠期卵泡的发育受到抑制。

二、胎盘激素与母体胰岛的相互作用

妊娠期母体物质代谢发生的适应性变化主要是由于胎盘来源的激素的相互作用，特别是雌激素、孕激素、人胎盘生乳素hPL和瘦素。妊娠期的前半期，母体的代谢变化主要受雌孕激素的影响，后半程随着分泌量的增加，hPL和瘦素的作用逐渐显现和突出。除了上述激素的影响外，催乳素和皮质醇也参与其中。

雌激素刺激胰岛β细胞增殖和分泌胰岛素，提高外周组织葡萄糖的利用、促进血液皮质醇水平，以上雌激素在妊娠前半程作用的综合效果是：空腹血糖下降，葡萄糖耐受提高和糖原储备增加。孕激素促进胰岛素的分泌、增加空腹血液胰岛素水平、降低外周组织胰岛素的敏感性。皮质醇抑制葡萄糖的摄取和氧化、增加肝脏葡萄糖的产生和胰高血糖素的分泌。妊娠晚期母体血浆皮质醇浓度增加了约2.5倍。

人胎盘生乳素hPL在妊娠期增加了5～10倍，hPL促进胰岛素的产生和分泌。hPL是一个由胎盘合体滋养层细胞分泌的多肽激素，它是胎盘所分泌的激素中拮抗胰岛素作用最强的激素。hPL主要分泌进入母体血液循环，尽管妊娠第6周后少量也可以进入胎儿循环，妊娠20周后胎盘hPL的分泌大增，hPL与生长激素的作用类似，被称为妊娠后半程的生长激素，hPL具有提高血液葡萄糖和氨基酸水平提供胎儿利用的作用，hPL还降低胰岛素的敏感性、增加β细胞的数目、脂肪分解导致血液游离脂肪酸增加、抑制钾离子的尿排泄、促进钙离子的尿排泄，hPL的主要作用是使母体能量代谢转化为依赖游离脂肪酸，从而节省葡萄糖以供胎儿利用。

多个脂肪因子包括瘦素、脂联素和视网膜结合蛋白4（RBP4），也参与了保证胎儿能量物质的作用。除了脂肪组织外，胎盘分泌的瘦素既可以进入母体，也可以进入胎儿循环。瘦素参与食欲、个体成熟和生殖的调控，在动物瘦素可能起着察觉母体脂肪储备从而启动生殖功能的作用。在人类妊娠，瘦素起着调控葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和脂肪组织脂肪分解作用，在妊娠后半程瘦素促进母体脂肪组织的脂肪水解为胎儿提供脂肪营养。妊娠第6～8周时瘦素分泌开始增加，并于妊娠后半程进一步增加。

三、胎盘雌激素合成中的母胎相互作用

胎盘虽然能够利用胆固醇从头合成孕激素，但胎盘缺乏转化孕激素为雌激素的关键酶，即细胞色素酶P450c17，此酶具有对类固醇结构中C17位羟化酶和侧链裂解酶的双重活性，P450c17羟化产生的17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮P450c17继续裂解成为脱氢表雄酮和雄烯二酮，这些雄性激素进一步在芳香化酶的作用下转化为雌激素。所以，胎盘雌激素的合成必须依赖于母体和胎儿肾上腺来源的脱氢表雄酮。

胎儿肾上腺的结构和功能上均不同于成年人。成年人肾上腺皮质和髓质结构明显，肾上腺皮质和髓质分别占肾上腺体积的72%和28%。肾上腺皮质由外层向内层可以分为球状带、束状带和网状带，分别占皮质部分的15%、50%和7%。球状带细胞分泌盐皮质激素；束状带主要分泌糖皮质激素；网状带分泌少量的性激素。

胎儿肾上腺的体积较大，在孕期发育的一定阶段甚至大于肾脏，其结构和功能与成年人肾上腺的结构和功能相比存在较大差异。胎儿肾上腺的髓质部分不明显，主要为皮质。皮质细胞的形态和组成有其自身的特点。胎儿肾上腺皮质也可以分为三层，由外向内分别为永久带（definitivezone）、过渡带（transitionalzone）和胎儿带（fetalzone），并以胎儿带为主。胎儿肾上腺皮质的内分泌功能主要是由胎儿带行使的，所分泌的激素与成年人截然不同，主要分泌脱氢表雄酮硫酸酯（DHEAS）。胎儿带分泌的雄激素作为胎盘合成雌激素的前体被转运到胎盘用于合成雌激素。

实验研究发现，妊娠第8周时，在母体血浆就可以检测到雌三醇，提示胎儿肾上腺此时已经具有合成雌三醇前体DHEAS的能力。妊娠第12周时，母体血浆雌三醇浓度增加了接近100倍，说明此时胎儿肾上腺合成DHEAS的能力已经非常强，这与此时胎儿垂体开始分泌ACTH，并促进胎儿肾上腺皮质胎儿带的迅速增生相一致。至妊娠中期时，胎儿肾上腺每天分泌的DHEAS约100mg。以后分泌量逐渐增加，足月时每天分泌量可以达到200mg。

研究发现，在妊娠早期、中期和晚期胎儿肾上腺的三条带中都含有P450scc，说明胎儿肾上腺在妊娠早期就具有利用胆固醇合成类固醇激素的能力。除了P450scc外，与DHEAS合成有关的P-450c17也存在于妊娠早期胎儿肾上腺的胎儿带和过渡带。这进一步说明在妊娠早期胎儿肾上腺就可以利用胆固醇合成DHEAS，而且主要是由胎儿带合成和分泌的。有趣的是，3β-HSD在胎儿肾上腺出现得很晚，妊娠早、中期胎儿肾上腺不存在3β-HSD，直到妊娠晚期才在胎儿肾上腺永久带和过渡带出现3β-HSD，说明妊娠早、中期的胎儿肾上腺不具备利用胆固醇合成醛固酮和皮质醇的能力。但由于妊娠早、中期P-450c21和P-450c11就出现在胎儿肾上腺，因此胎儿肾上腺在妊娠早、中期可以利用胎盘来源的孕酮合成皮质醇。

妊娠期母体血液的DHEAS来源于何处呢？一般认为肾上腺为DHEAS的主要来源，但妊娠期母体肾上腺DHEAS的合成并不像胎盘雌激素的合成随孕期逐渐增加，说明母体肾上腺可能不是DHEAS的主要来源。由于怀有无脑畸形胎儿的孕妇胎盘雌激素的合成大大减少，脐带血DHEAS的浓度又很高，而且灌流入脐带动脉的DHEAS可被胎盘迅速转化为17β-雌二醇和雌酮，根据以上证据人们提出，胎儿肾上腺皮质可能是胎盘雌激素前体DHEAS的主要来源。事实上，母体和胎儿来源的DHEAS对胎盘雌二醇的合成同等重要。现在已经明确，妊娠晚期胎盘合成的17β-雌二醇中，50%来源于母体肾上腺提供的DHEAS，50%来源于胎儿肾上腺提供的DHEAS。值得指出的是，比较低级的灵长类如猴和狒狒妊娠期血液循环中的雌激素是以雌二醇为主，而高级灵长类如大猩猩、黑猩猩及人类妊娠期血液循环的雌激素主要是雌三醇。

一般认为雌三醇是由雌酮和雌二醇转化而来的，雌二醇C16位的羟基化是转化为雌三醇的关键一步。非孕期正常妇女尿液的雌三醇与雌酮和雌二醇之间的比例为1∶1。孕妇尿液中雌三醇与雌酮和雌二醇之间的比例为10∶1，接近妊娠足月时这一比例进一步升高，提示妊娠时雌二醇C16位的羟基化增多。但胎盘并无羟化雌二醇的功能，妊娠期雌三醇可能有以下三个来源：①由胎盘合成的雌酮和雌二醇先进入胎儿体内，由胎儿转化为雌三醇，然后再进入母体循环；②胎盘合成的雌酮进入胎儿体内，由胎儿转化为16α-雌酮后，再由胎盘还原为雌三醇；③胎儿和母体血液中存在一种可以作为胎盘合成雌三醇的前体的化合物即16α-羟基-C19-类固醇。虽然妊娠期这三条途径都存在，但以第三条合成途径为主。注射入母体血液的放射性核素标记物16α-羟基脱氢表雄酮及其硫酸酯可以被胎盘迅速转化为雌三醇。母体和胎儿血液中存在大量的16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯，可以为胎盘合成雌三醇提供足够的前体。虽然胎儿和母体都可以合成16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯，但由胎儿来源的16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯合成的雌三醇占胎盘雌三醇合成总量的90%，即胎盘雌三醇的合成前体主要来源于胎儿。现在已经明确，妊娠期胎盘雌三醇的合成主要途径如下：胎儿肾上腺首先合成DHEAS，然后DHEAS再在肝脏中羟化为16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯，后者随脐带血到达胎盘，在胎盘硫酸酯酶、芳香化酶的催化下转化为雌三醇。由此可见，妊娠期雌三醇是由胎儿、胎盘共同参与制造的，故把妊娠期雌三醇合成称为胎儿-胎盘单位。由于16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯主要来源于胎儿，因此胎盘雌三醇的合成量可以反映胎儿的健康状况，临床上检测母体血液雌三醇的含量可用来判断胎儿是否存活。妊娠8～10周时，母体血液就已出现雌三醇，说明此时胎儿肾上腺已经具有合成DHEAS的能力。无脑畸形儿由于缺乏垂体ACTH对胎儿肾上腺的刺激，胎儿肾上腺发育不全，因此母体血浆雌三醇水平极低或根本不存在雌三醇，说明DHEA-S主要来源于胎儿肾上腺。胎儿肾上腺合成DHEAS的能力非常强，妊娠中期时每天可以分泌约100mg的DHEA-S，妊娠晚期时每天则分泌200mg DHEAS。

妊娠期间，不仅胎儿肾上腺分泌的DHEAS可以作为胎盘合成雌激素的前体，而且胎盘合成的激素还可以反过来调节胎儿肾上腺的功能。

（一）hCG

在妊娠早期，人绒毛膜促性腺激素（hCG）主要起着维持黄体分泌孕激素的作用，直到胎盘本身具有合成孕激素的能力。因此，人类胎盘的hCG分泌高峰出现在妊娠第10周左右，以后分泌逐渐减少，妊娠第17～20周时分泌水平降至最低点，并维持在此水平直到分娩。胎盘hCG的分泌高峰与胎儿肾上腺的分泌功能存在一定的时间关系，而且成年人肾上腺皮质的网状带（类似胎儿带）存在hCG的受体，提示胎盘分泌的hCG可能影响胎儿肾上腺的功能。实验发现，给予出生一周的新生儿hCG，新生儿尿液的DHEAS排出量增加，提示hCG促进肾上腺DHEAS的分泌。

（二）CRH和ACTH

CRH和ACTH分别是下丘脑和垂体分泌的激素，下丘脑分泌的CRH的主要功能为促进垂体ACTH的分泌。近年来发现人类胎盘也存在CRH基因和ACTH前体POMC的基因，胎盘可以合成大量的CRH和少量ACTH。胎盘分泌的CRH主要进入母体血液，但也有少量进入胎儿血液循环，促进胎儿垂体ACTH的释放。胎盘分泌的CRH还在胎盘局部以旁分泌或自分泌的方式调节胎盘ACTH的分泌。由胎盘和胎儿垂体分泌的ACTH则可以促进胎儿肾上腺的发育和分泌功能。因此，胎盘的CRH可以间接通过ACTH促进胎儿肾上腺的发育和激素分泌。最近有实验证明，CRH除了间接通过ACTH促进胎儿肾上腺的发育和分泌外，还直接作用于胎儿肾上腺的CRH受体促进DHEAS的分泌。

四、甲状腺激素合成的母胎相互作用

甲状腺激素包括三碘甲腺原氨酸（T ₃ ）和四碘甲腺原氨酸（T ₄ ）在胎儿发育尤其是中枢神经系统发育中起着非常关键的作用，孕早期胎儿主要依靠母体来源的甲状腺激素，因此孕早期母体甲状腺功能的异常对胎儿的发育影响是很大的。人体甲状腺T ₄ 的分泌量比T ₃ 高10多倍，血液中99.7%的T ₄ 与血液中的甲状腺激素结合蛋白相结合。孕早期在胎盘分泌的hCG的作用下，母体甲状腺分泌T ₄ 增加，导致血液循环中的游离T ₄ 水平升高，而垂体来源的TSH负反馈性下降。母体血液游离T ₄ 水平于孕早期升高后不再进一步升高，维持在此水平至分娩。母体血液游离T ₃ 水平于整个孕期变化不大。

以前人们认为母体来源的甲状腺激素是不能通过胎盘屏障的，但现在已有大量临床证据表明，甲状腺激素T ₃ 和T ₄ 尽管通过胎盘的效率较低，但确实是可以通过胎盘屏障的。开始人们认为可能是甲状腺激素的物理化学特性导致其难以通过胎盘屏障，但后来发现胎盘存在大量的甲状腺激素脱碘酶Ⅲ型，后者可以把T ₄ 脱碘成为没有生物活性的反-三碘甲腺原氨酸（rT ₃ ），因此胎盘的甲状腺激素脱碘酶被认为是胎盘的甲状腺激素屏障，但这道屏障并非完全将母体甲状腺激素排除在胎儿体外。孕期14～16周前胎儿甲状腺尚不具备甲状腺激素合成的能力，尽管如此，在孕早期（5～6周）的胚外体腔和胎儿组织均发现有母体来源的甲状腺激素，而且孕早期母体甲状腺功能的不足的确可以导致胎儿验证的神经精神发育的障碍，以上发现除了说明孕期母体甲状腺来源的甲状腺激素可以通过胎盘外，也说明母体甲状腺激素对胎儿发育的至关重要作用。现在已经明确，胎盘的甲状腺激素转运受以下三个因素的调控：①甲状腺激素脱碘酶：胎盘以代谢T ₄ 为rT ₃ 的三型甲状腺激素脱碘酶D3表达为主，但也表达少量的二型甲状腺激素脱碘酶D2，前者起着阻碍母体甲状腺激素进入胎儿体内的功能，后者起着维持胎盘局部有活性甲状腺激素基础水平作用；②甲状腺激素的转运蛋白：甲状腺激素是疏水性的，在血液循环中结合于甲状腺激素结合球蛋白、甲状腺激素结合前白蛋白transthyretin（TTR）和白蛋白运输，胎盘的细胞滋养层和合体滋养层可以合成TTR和白蛋白，它们起着转运母体甲状腺激素至胎盘的功能；③细胞膜甲状腺激素转运体：甲状腺激素由转运蛋白转运到胎盘后，经脱碘酶代谢后，还需由滋养细胞膜上的转运体转运通过滋养细胞进入胎儿血液循环，目前发现胎盘滋养细胞表达的甲状腺激素转运体至少有6种（MCT8，MCT10，OATP1A2，OATP4A1，LAT1，LAT2），除了MCT8可以特异性转运甲状腺激素外，其他几种还可以转运其他化学物质。

胎儿甲状腺是最早发育的内分泌器官，在孕5～6周时，胎儿甲状腺开始发育，但直到孕14～16周时才具备分泌甲状腺激素的功能，孕20周时，胎儿甲状腺分泌甲状腺激素的量开始达到有意义的水准，直到出生时才达到成人的水平。胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴功能直到孕晚期才开始逐渐成熟。胎儿侧母体来源的甲状腺激素最高可以达到母体侧的50%。进入胎儿体内的母体T ₄ 需在胎儿组织二型脱碘酶D2的作用转化为T ₃ 才能够与甲状腺激素受体结合并与基因的甲状腺激素反应元件结合发挥生理作用。在胎儿的大脑皮层，妊娠第5周时即已出现甲状腺激素受体，第7周时出现二型脱碘酶，除了二型脱碘酶外，胎儿组织也存在三型脱碘酶D3，后者将T ₄ 转化为无活性的rT ₃ ，提示胎儿体内的甲状腺激素的作用可能随不同孕周具有一定的时空关系。

妊娠期大约0.3%～0.5%的孕妇可能发生甲状腺功能减退，原因主要有两个方面：缺碘和自身免疫性甲状腺疾病，胎盘不具备代偿母体甲状腺功能减退的能力，即母体甲状腺功能减退并不能改变胎盘甲状腺激素脱碘酶Ⅲ型的水平。因此，当胎儿甲状腺尚不能分泌足够量的甲状腺激素时，此时母体甲状腺功能的减退，将显著影响胎儿的甲状腺激素水平，影响胎儿器官特别是神经系统的发育。

妊娠期由于结节性甲状腺疾病或摄入过多的甲状腺激素孕妇还可能出现甲状腺功能亢进，虽然目前尚无过多的母体甲状腺激素影响胎儿生长和抑制胎儿促甲状腺激素TSH释放的报道，但导致母体甲状腺功能亢进的TSH受体刺激抗体可以通过胎盘进入胎儿体内，从而刺激胎儿甲状腺，导致胎儿甲状腺功能的亢进，这将导致胎儿生长受限、心率失调、充血性心力衰竭、骨龄提前、颅缝早闭和积水等。