LOH的病理生理学

（一）睾酮合成和代谢的分子生物学机制

睾丸功能下降是LOH发生的主要原因，目前认为，睾丸间质细胞（Leydig cells）数量减少和功能下降是LOH发病的核心机制。随年龄增长，男性睾丸体积会减小，质地变软，出现睾丸纤维化病变和血液灌注不足，睾丸中Leydig细胞不但数量减少，而且细胞内的线粒体和滑面内质网呈空泡化，对促性腺激素的反应降低，同时睾酮合成相关酶的活性下降，继而合成和分泌睾酮的功能也下降。

睾丸作为体内合成睾酮的主要器官，约95%睾酮由睾丸间质细胞生成（6～7mg/d），肾上腺皮质也可合成部分睾酮。Leydig细胞合成和分泌睾酮主要受下丘脑-垂体-性腺内分泌轴调控。睾酮合成需要LH与Leydig细胞膜LH受体结合，激活腺苷酸环化酶，使ATP转化成cAMP，激活蛋白激酶PKA，并通过一系列酶联反应调节胆固醇进入胞质内，最后在线粒体和平滑内质网内P450、快速调节蛋白等各种酶作用下，完成生物转化。Leydig细胞睾酮合成过程除了受内分泌轴调节之外，睾丸间质内巨噬细胞、睾丸支持细胞以及管旁细胞通过细胞间相互作用方式也影响Leydig细胞的睾酮合成。胆固醇通过细胞介导的内吞作用，以细胞外低密度脂蛋白（LDL）为载体进入细胞内，也可以在睾丸间质细胞内由乙酰辅酶A合成。胆固醇存储于胞质脂质体内，脂质体的数量与睾酮合成速度有关。睾酮在体内可转化成雌激素，或在5α-脱氢酶的作用下转化成双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）。雌激素可协同和拮抗睾酮的生理作用，参与骨骼发育等生理过程。DHT参与调节细胞的分化和生长，对于男性的性发育和性征成熟尤为重要。睾酮主要在肝脏内糖基化后排出，其余通过活性形式直接排除。血浆中睾酮的半衰期只有12分钟，低于激素结合蛋白的半衰期。

（二）睾酮的血液运输及对靶器官的生物效应

正常男性血浆中游离睾酮占总睾酮的2%，44%的睾酮与血清性激素结合球蛋白（SHBG）结合，54%的睾酮与白蛋白结合。游离睾酮及白蛋白结合睾酮由于分子量小能够穿透毛细血管称为生物活性睾酮。SHBG由肝脏和睾丸合成，老年人SHBG结合睾酮浓度较高，从而影响生物活性睾酮浓度。睾酮通过血液循环几乎分布在机体所有器官组织中，如前列腺、精囊、睾丸和脑、肾、脾、心脏等，在靶细胞与相应受体结合，调节靶细胞的生物学效应。睾酮决定性器官的分化和男性性征发育，并维持其代谢功能。睾酮芳香化可形成雌激素，影响前列腺的生长发育。睾酮和双氢睾酮对于正常阴茎的发育是必不可少的，在青春期，男性第二性征和阴茎的发育程度与睾酮浓度呈正相关。青春期后阴茎中雄激素受体消失，从而防止阴茎的进一步增长。随着年龄增长，血浆中的SHBG水平上升，伴随着血清总睾酮水平下降，血清游离睾酮水平和生物有效性睾酮水平显著下降。有研究显示，血浆SHBG的增加可能与生长激素（GH）的活性下降有关。

睾酮对机体的主要作用有：①刺激雄性内、外生殖器官发育成熟，并维持其功能。刺激雄性第二性征的出现，并处于正常状态。②促进精子的发生及成熟。③促进蛋白质的合成，特别是肌肉、骨骼以及生殖器官的蛋白质合成，同时还能刺激这些组织器官的细胞生成。④调节负反馈机制，促使雄激素的分泌相对稳定。

除了性分化和生殖器官的生长和发育外，睾酮对骨骼、肌肉、脂肪、情绪和认知功能、性功能、血液和心血管等器官和系统都有重要的生理作用，睾酮缺乏将会导致这些器官和系统功能失常，从而出现一系列病理生理学改变。

1.骨骼系统

骨骼是睾酮的靶器官之一。成骨细胞内存在雄激素受体。雄激素具有独立（非依赖转化为雌激素）刺激成骨细胞分化和增殖的作用。白介素-6（IL-6）是破骨细胞的激活因子。雄激素抑制IL-6的表达。男性的一生中松质骨丢失约30%。每年的丢失率为1.2%～2%。皮质骨丢失约20%，每年的丢失率为0.2%～1%。雄激素缺乏的青年男性骨矿密度（BMD）比正常青年人低。在骨质疏松引起骨折的患者中，7%～30%存在雄激素缺乏。骨质减少、骨质疏松及骨折的发生率在男性性腺功能减退患者中均很高。从年龄上看，虽然老年男性相对女性发生股骨颈骨折风险的年龄较晚，但一旦发生其死亡率可达30%，是绝经后女性的2倍。若血中高半胱氨酸浓度升高，其相应风险将进一步加大。对于罹患前列腺癌在应用去势治疗时或者因慢阻肺长期使用皮质类固醇的患者，这种骨折的风险会更高。

各年龄段男性性腺功能减退患者在接受睾酮替代治疗后骨密度均可增加，但尚无相关的骨折资料，因此长期应用睾酮仍有待进一步研究。建议男性性腺功能减退患者每两年检测一次骨密度，骨质减少者均应检测血清睾酮水平。

2.肌肉和脂肪组织

老年男性通常有进行性肌量减少和脂肪量增加，特别是腹部脂肪。并可因此出现肌力下降、容易疲劳、日常活动的能力下降、容易跌倒和发生跌倒性损伤等。许多研究证明，肌量和肌力下降与血清游离睾酮（FT）水平减低有关。

3.性功能

所有勃起功能障碍和（或）性欲降低男性首先应该检测血清睾酮水平。这些功能异常（伴或不伴睾酮缺乏）可能与共患病（如糖尿病、高催乳素血症、代谢综合征、膀胱出口梗阻、周围血管病变或药物治疗）有关。雄激素缺乏可导致性欲丧失，也可使阴茎夜间勃起的频率、幅度和持续时间减少。动物实验研究结果发现，睾酮缺乏可损害勃起组织的解剖结构及其生理功能。阴茎海绵体α-肾上腺素能受体表达，nNOS活性和PDE5的功能均是雄激素依赖性的。人阴茎海绵体平滑肌和内皮PDE5依赖于雄激素，性腺功能减退使阴茎海绵体PDE5基因和蛋白的表达均下降，而睾酮补充治疗可逆转上述变化。

睾酮通过中枢神经系统和阴茎海绵体局部的作用，调节性欲和勃起功能。外伤、手术或药物去势可导致性欲丧失和勃起功能障碍。但是，影响性功能的血清睾酮阈值尚不清楚。在排除年龄、SHBG和雌二醇（E ₂ ）的影响后，游离睾酮有独立调节阴茎海绵体平滑肌松弛的作用。雄激素缺乏可引起海绵体平滑肌数量减少、纤维组织增生、脂肪沉积和一氧化氮（NO）的合成减少。

4.情绪和认知功能

睾酮对情绪和认知功能有重要调节作用。老年男性出现的焦虑、惊恐不安、失眠、记忆力减退以及思维反应和智力减退均与内源性睾酮水平减低有关。美国巴尔的摩地区的纵向研究发现，FTI（TT/SHBG比值）越高的老年男性，视觉记忆、语言记忆、视觉空间判断力、视觉运动感知力的表现越好。根据748例50岁以上男性的分析，睾酮水平减低者发生抑郁症的风险高。

5.红细胞生成

睾酮直接刺激骨髓干细胞和通过肾脏合成红细胞生成素使红细胞数量和血色素水平增高。老年男性罹患轻度贫血较为常见，原因之一是血清睾酮水平降低，睾酮补充治疗（TST）有利于纠正贫血。

6.心血管系统

动物实验研究证明，睾酮可以诱导家兔冠状动脉和主动脉舒张。机制与睾酮对钾通道和钾转运的作用有关。男性冠心病患者在冠状动脉内注射生理剂量睾酮时，同样可引起冠状动脉舒张和血流增加。因心绞痛进行冠状动脉造影的研究发现，冠状动脉病患者的血浆睾酮水平显著降低，而且与冠状动脉狭窄的程度呈负相关。66例中年男性纵向观察13年，分析血浆总睾酮水平与心血管疾病危险因素的关系，发现血浆睾酮水平与心血管疾病危险因素相关，血浆睾酮水平降低可降低甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平。

另外，LOH与2型糖尿病和代谢综合征有着相似的临床表现和病理生理学特点。男性睾酮水平下降会促进代谢综合征的出现，高胰岛素血症和肥胖则会引起睾酮分泌减少。睾酮影响肌肉和内脏脂肪的产生，相关机制可能是通过影响相关干细胞的分化定型和抑制前体细胞的生长。睾酮可提高肌肉细胞的胰岛素敏感性，增加肌肉细胞的线粒体容积和促进氧化磷酸化基因的表达。睾酮可通过雄激素受体相关机制影响相关炎症细胞因子对胰岛β细胞产生保护效应。睾酮补充治疗有助于预防和改善2型糖尿病和代谢综合征的症状，如胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常和高血压等。