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诊断性腺功能减退

2023-05-15 10:03:42 点击数：

性腺功能减退（原发或继发）可发生在任何年龄段。对高危或怀疑为性腺功能减退的患者，应进行全身及生化检查。通过仔细的临床评估及反复的激素测量，排除由于急性病引起的血清睾酮水平短暂的降低。老年男性性腺功能减退的危险因子包括慢性疾病（如糖尿病、慢性阻塞性肺病、炎性反应性关节病、肾病及HIV相关疾病）、肥胖、代谢综合征及血色病。这些慢性病也应予以诊断及治疗。

LOH的诊断包括三个方面内容：①症状评价（筛查量表阳性）；②血清睾酮水平测定低于正常参考范围；③试验性睾酮补充治疗的反应，即雄激素补充治疗3～6个月有效。三者是统一和相辅相成的，单纯有症状或血清睾酮水平降低，对睾酮补充治疗无反应的患者不能诊断LOH，应该进一步检查可能引起症状的其他原因。

Morley建议cFT或Bio-T作为判断LOH最适用的参数，要根据症状和生化参数综合考虑LOH的诊断或者治疗，而不能单凭一个睾酮切点值确立LOH诊断。欧洲多中心临床研究表明，诊断LOH要同时满足至少3种性功能减退的症状（阴茎清晨勃起的频率减少，性幻想频率减少，阴茎勃起功能障碍），并且伴随血清睾酮下降（血清总睾酮低于11nmol/L，游离睾酮水平低于220pmol/L）。

六、治疗

男性更年期综合征病因十分复杂，多种病因可能同时起到不同的作用，单纯用雄激素补充治疗不可能解决男性更年期综合征所带来的全部问题，因此主张采用综合治疗原则，任何单一的治疗药物或方法都不可能获得最满意的效果。

目前，LOH的治疗方法主要是睾酮补充治疗（testosterone supply treatment，TST）。TST比较安全，它可改善患者的阴茎勃起功能障碍（ED）、下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUTS）、性欲、红细胞生成、情绪、认知力和心血管疾病，影响骨密度、肌肉量和脂肪量等。

（一）睾酮补充治疗

1.睾酮补充治疗（TST）原则TST的目的是维持血中睾酮的生理浓度，维持男性性功能。一般认为TST应达到：

（1）能补充睾酮的生理需要（3～10mg/d）。

（2）与睾酮水平相应的双氢睾酮和雌二醇的水平在正常生理范围内。

（3）在模拟人体雄激素晨高、晚低分泌的自然节律前提下，不抑制自身睾丸的分泌激素及生精功能。

（4）无前列腺、血脂、肝脏或呼吸功能方面的不良反应。

（5）使用方便，患者愿意接受。

由于LOH多为中老年患者，随着年龄的增长，睾酮补充治疗后前列腺疾病、心血管疾病和红细胞增多症等不良反应的危险性也随之增大。因此，对于雄激素缺乏的老年男性，宜选用短效制剂，出现不良反应后应及时停药。

2.睾酮制剂

（1）十一酸睾酮软胶囊（TU capsules）：

口服后通过肠道淋巴系统吸收，经胸导管进入体循环。避免了烷基化睾酮吸收后的肝脏首过效应和肝毒性。剂量为每天80～160mg，分1～2次餐后服用。食物中含有19g脂肪有利于睾酮的充分吸收。

（2）睾酮皮肤贴剂（testosterone patches）：

阴囊贴剂（Testoderm），使用时局部剃毛。于早晨贴于阴囊皮肤上，每天1次。非阴囊皮肤贴剂（Androderm），夜间睡前贴于四肢或躯干皮肤上，每天1次。睾酮皮肤凝胶（AndroGel）：每次将5～10g凝胶涂抹于一处或多处皮肤上。

（3）睾酮注射剂：

常用制剂包括十一酸睾酮注射液（TU）、庚酸睾酮注射液（TE）和环戊丙酸睾酮注射液（TC）。用法为100～250mg，深部肌内注射，每2～3周1次。

（二）试验治疗期

睾酮补充治疗（TST）是目前对抗男性更年期综合征的有效手段之一，可改善患者的生活质量。TST的主要目的是通过维持血清睾酮在正常生理水平的稳定状态，来补充内源性睾酮的生理作用，并改善或去除睾酮部分缺乏所引起的临床症状和体征。如果有睾酮缺乏的症状且血清睾酮水平处于界限值，可进行短期的治疗性试验。对睾酮治疗没有反应，应终止治疗。对于长期治疗的患者，应该有安慰剂作对照，以持续评估治疗效果。

睾酮补充治疗的初始3个月为试验治疗期。如果补充外源性睾酮后症状明显改善，提示症状与睾酮水平降低有关，可以长期治疗下去。如果症状没有明显改善，应停止治疗，重新查找病因。

有勃起功能障碍和（或）性欲降低以及患有睾酮缺乏的男性可接受睾酮治疗。而有勃起功能障碍，但对其他单一治疗没有反应的性腺功能减退男性应考虑联合治疗。

男性性腺功能减退患者接受睾酮治疗可改变机体构成（脂肪量降低，瘦体质量增加）。已有研究指出机体结构的这些改变对于力量、肌肉功能及代谢、心血管功能紊乱具有继发的益处。通过治疗，睾酮缺乏的症状和体征得到改善。在一定的时间间隔内（3～6个月），临床表现没有明显改善，应该停止治疗，并进一步研究引起症状的其他原因。

（三）睾酮与肥胖、代谢综合征及2型糖尿病

男性性腺功能减退患者也可出现代谢综合征的许多表现（肥胖、高血压、高脂血症、糖调节受损及胰岛素抵抗）。大量流行病学资料发现，在健康男性中肥胖与低血清睾酮水平密切相关，20%～64%的男性肥胖者血清总睾酮或游离睾酮水平降低。肥胖、代谢综合征和2型糖尿病与低血浆睾酮水平有关。男性2型糖尿病如有睾酮缺乏的症状应检测血清睾酮水平。

睾酮治疗对男性糖尿病患者血糖控制的作用尚不明确。但伴有糖尿病和（或）代谢综合征的LOH男性患者，给予睾酮治疗，在控制常见性腺功能减退症状之外，对其他代谢状态也产生有益的作用。

（四）睾酮与前列腺癌和良性前列腺增生（BPH）

目前尚无证据表明睾酮治疗可增加前列腺癌或BPH的风险，也无证据表明睾酮治疗使亚临床前列腺癌转变为临床前列腺癌。然而，睾酮可促进前列腺癌的局部生长及远处转移，因此老年男性（＞45岁）LOH患者应在接受治疗前被告知睾酮治疗所存在的潜在风险与益处，同时在治疗当中应密切监测前列腺的变化。接受睾酮治疗前应根据直肠指检（DRE）及血清前列腺特异抗原（PSA）水平，评估患者患前列腺癌的风险。

如果患者有BPH引起的严重下尿路症状（LUTS），应慎用睾酮治疗，但一旦下尿路阻塞的症状得到改善，睾酮治疗就不再是禁忌。

接受睾酮治疗后，应于3～6个月、12个月，治疗后至少每年监测前列腺疾病。对于前列腺癌风险较高的患者，应考虑行直肠超声指导下前列腺活检。同样，一旦前列腺癌治愈，且患者LOH症状明显，经过一段时间观察，确定无残存肿瘤，可考虑睾酮替代治疗，同时告知患者该治疗的潜在危险及益处，并进行严密的随访。

（五）睾酮补充治疗的风险

治疗过程中出现不良反应（特别是血细胞比容增加或前列腺癌），应立刻终止睾酮治疗，对于迟发性性腺功能减退患者的初始治疗应首选短效制剂，而不是长效制剂。由于尚未确定安全而有效的最佳的血清睾酮水平，目前的治疗目标是略低于年轻成年男性的血清睾酮水平。应避免持续的超生理剂量，也不需要维持血清睾酮的生理性昼夜分泌节律。

应使用天然睾酮制剂进行替代治疗。目前已有的静脉滴注、皮下、经皮、口服及口含睾酮制剂都是安全有效的。睾酮皮肤贴剂（testosterone patches）能较好地模拟睾酮分泌的生理性昼夜节律。缺点是皮肤刺激或过敏反应发生率较高。睾酮皮肤凝胶使用方便，可以随时调整剂量，皮肤反应及不良反应少，但价格较贵。睾酮注射液价格便宜，没有严重不良反应。缺点是需要深部肌内注射，且用药后血清睾酮水平波动大，波峰、波谷可能超过生理浓度上限或下限。临床医师应熟悉各种制剂的药动学及优缺点，合理选择药物剂型。

睾酮治疗禁用于患有前列腺癌及乳腺癌的LOH男性。对于前列腺癌的高危患者，睾酮治疗慎用。

伴有明显红细胞增多（血细胞比容＞52%）、未治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停、未治疗的严重充血性心力衰竭的LOH患者，应在纠正合并症后才能进行睾酮治疗。

老年男性患者接受睾酮制剂注射治疗时可出现红细胞增多。建议治疗前，治疗第1年的3～4个月、12个月及之后每年，定期评估血液学变化，随时调整剂量使血细胞比容低于并维持在52%～55%。

1.肝损害

以前曾报告烷基化睾酮有明显的肝毒性，可引起肝功能异常、胆汁淤积性黄疸和肝肿瘤。目前临床应用的睾酮酯类，无论是口服剂还是注射剂，均没有明显的肝毒性。

2.红细胞增多症

红细胞增多症伴有轻度贫血的老年男性，睾酮补充治疗有利于纠正贫血。而没有贫血的患者，红细胞和血红蛋白会增高，特别是使用超生理剂量睾酮时。一旦发生红细胞增多症，应该减少睾酮剂量或停药。

3.心血管系统

与女性比较，男性冠心病的发病率较高、起病年龄较早。过去认为这是雄激素促进动脉粥样硬化作用所致，但是，近年来许多研究却得出了相反的结论。在练健美的人群中，使用雄激素性同化类固醇（AAS）者的颈动脉内膜中层厚度，虽然比不练健美人群厚，然而与不使用AAS的健美锻炼人群比较却没有显著差异。雄激素可以降低TG和脂蛋白及低密度脂蛋白胆固醇水平。

老年男性内源性雄激素水平降低将增加发生动脉粥样硬化的危险。随机双盲安慰剂对照研究表明，外源性睾酮补充治疗可以显著改善慢性稳定性心绞痛男性患者的心绞痛发作。近年来的资料提示，睾酮补充治疗对心血管系统是有益的。

（六）禁忌证

睾酮补充治疗禁忌证包括：前列腺癌或PSA＞4ng/ml的患者、男性乳腺癌患者、红细胞增多症患者（血细胞比容＞52%）、严重睡眠呼吸暂停综合征患者、良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻患者或严重心脏或肝功能衰竭患者。

（七）随访与监测

TST治疗期间要定期随访，随访内容包括睾酮水平、骨密度、血细胞容积计、前列腺安全性以及心血管系统等多方面。

TST治疗前应进行1次全面实验室检查，包括血压、直肠前列腺指检（DRE）、血清前列腺特异抗原（PSA）、肝功能、血象和血清睾酮测定，以后每6～12个月复查1次。监测的重点是前列腺癌，直肠指诊（DRE）加上PSA可以早期预测约50%的前列腺癌。当血清PSA＞4ng/ml或DRE有结节时，应施行超声指导下的前列腺活检，以进一步明确诊断。当血清PSA为2.5～4.0ng/ml，游离PSA（fPSA）/总PSA（tPSA）比值＞0.16和（或）PSA每年上升0.75ng/ml以上时，提示有疑似前列腺癌。在TST治疗过程中，当出现排尿梗阻症状加重，DRE发现结节或上述PSA指标超标时，应终止治疗，进行进一步的检查。

七、总结

男性随着老龄化，全身各个器官都将陆续出现功能减退。下丘脑-垂体-性腺轴，运输激素的血液系统，负责激素代谢的肝脏以及雄激素的靶器官的功能减退都可引发LOH的症状。如果伴有其他老年性常见的相关疾病（心血管疾病、肿瘤、糖尿病、性功能障碍、代谢综合征、前列腺增生及老年性痴呆等），更使影响男性健康的各种因素交织在一起，从而使男性更年期的健康问题更为错综复杂。

总之，LOH的治疗通常是一个长期的过程。进行TST时，血清睾酮水平均会升高，同时须对LOH症状和体征的改善情况进行评价。LOH睾酮治疗的益处和风险须与患者进行明确沟通，包括前列腺及其他危险因子、睾酮治疗的反应、合并症及潜在危险。如果症状和体征没有得到改善，应停止治疗，并进一步检查是否存在其他病变。治疗超过1年，还需重新评估。

此外，要对患者做好健康管理，通过及时的调理、干预和预防，可延缓、减轻男性更年期综合征的出现。要建立健康的生活方式，保持良好的心态，合理膳食，劳逸结合，适量运动。保持规律、良好的生活习惯是改善男性更年期症状的重要因素之一。

（许成岩）