子宫内膜的组织结构及其周期性变化

子宫内膜的组织结构及其周期性变化

（一）子宫内膜的组织结构

子宫内膜在形态上分为上2/3的功能层及下1/3的基底层。功能层是为胚囊的植入作准备的，因此它是内膜增生、分泌及退化的部位。基底层是在功能层脱落后，提供内膜再生。

子宫血管：子宫动脉来自髂内动脉。在子宫下部分，动脉分为下行的阴道动脉及上行支，上行支分出弓形动脉。弓形动脉的走行与子宫腔平行，并各自吻合，围绕子宫腔形成血管环。小的离中支离开弓形动脉呈直角向着子宫腔，给子宫肌层提供血供，称放射动脉。当放射动脉进入内膜，有小支的动脉向侧方扩张，供应内膜基底层，称基底动脉。此基底动脉对激素改变无反应。放射动脉继续伸向内膜表面，出现螺旋改变，称为螺旋动脉，为功能层提供血供。螺旋动脉对激素改变非常敏感。功能层之所以脆弱是因螺旋动脉无吻合支。内膜的腺体与间质的血供来自螺旋动脉的毛细血管。毛细血管回流进入静脉丛，最后进入子宫肌层的弓形静脉而入子宫静脉。以上血管结构对内膜生长及脱落的重复发生是很重要的。

（二）子宫内膜的周期性变化

Noyes等对灵长类排卵周期内膜改变作了深入地研究。基于对内膜腺体、血管及间质的解剖与功能的研究发展了月经生理学。这些改变分为五期即：月经期、增生期、分泌期、植入的准备、最后内膜突破。此五期是主观的分法，是内膜生长与退化的完整演化，在妇女一生中重复约400次。

1.增殖期

增殖期伴有卵泡生长及雌激素分泌增加。由于雌激素的作用，内膜重建并生长。腺体的反应最明显，最初腺体狭窄，呈管形，被覆低柱状上皮，可看到有丝分裂及假复层，腺上皮向周围扩张与邻近腺体联结。间质增殖，核较致密，其中有较直而壁薄的小动脉向内膜表层生长。腺体、间质细胞、上皮细胞均表现增殖，在周期第8～10天达顶峰，相当于血中雌二醇的高峰，此时内膜中雌激素受体的浓度最高。在增殖期，功能层的有丝分裂活跃，核DNA及胞质RNA合成增加。在增殖期的功能层，内膜从0.5mm长至3.5～5.0mm。虽此时组织已生长，但达到此高度，主要是间质的再膨胀。

2.分泌期

排卵后内膜所显示的，是对雌二醇及孕酮的联合反应。虽此时雌二醇继续起作用，但整个内膜的高度约固定在其排卵前的高度即5～6mm。在排卵后，上皮的增殖停止三天。此抑制是由孕酮引起，生长的限制伴有丝分裂及DNA合成下降。这是因为孕酮干扰雌激素受体的表达及孕激素刺激17β-羟类固醇脱氢酶（17β-hydroxysteroid dehydrogenase）及磺基转移酶（sulfotransferase），使雌二醇转为雌酮，雌酮很快从细胞排出。雌激素刺激很多肿瘤基因，这些基因可能介导由雌激素引起的内膜生长。孕激素通过抑制雌激素介导的肿瘤基因mRNA的转录，而拮抗雌激素的这个作用。内膜有些组织继续生长，但限制在使腺体逐渐屈曲，螺旋动脉更加成圈状。腺细胞的分泌活动发生于排卵后的7天中，此时空泡从细胞间移至细胞腔。分泌期结束时，腺体耗尽，屈曲的腔扩张，有些细胞表面呈锯齿状，间质水肿增加，螺旋动脉明显卷曲。发生排卵的第一个组织学表现是周期的第17～18天，在腺上皮出现核下细胞质的糖原空泡即核下空泡。在腺细胞中出现巨大的线粒体及“核仁腔系统”。“核仁腔系统”是由孕酮引起的独一无二的表现，是一种核膜的折叠。上皮细胞产生结合蛋白，通过它从循环中获取免疫球蛋白。在中期促性腺激素达峰后7天，内膜分泌改变达顶峰，与胚囊植入时间相一致。

3.植入期

在排卵后的第7～13天即周期的21～27天，内膜发生明显的改变。在此期开始，分泌腺的扩张屈曲非常明显，伴很少间质。排卵后的第13天，内膜分为三层，基底层占组织的1/4；中间层占整个内膜的50%，称海绵层；表面是致密层。在周期的21～22天，即植入期，明显的形态表现是间质水肿，此改变可能继发于雌激素及孕激素介导的内膜中前列腺素的增加。局部前列腺素增加使毛细血管通透性增加。性类固醇受体在内膜血管的肌壁存在，而合成前列腺素的酶系统在子宫内膜动脉的肌壁及内皮均存在。在周期的22天，首先见到内皮细胞的有丝分裂。由于对性类固醇、前列腺素、对因雌激素及孕激素而产生的自分泌与旁分泌因素的反应，血管的增生使螺旋动脉更卷曲。在排卵后的第二天，显微扫描电镜发现内膜腔上皮细胞呈椭圆形，长而厚的微绒毛突出，无数直径0.3～0.6µm的小滴被覆在这些细胞的表面。在周期第20～22天，出现大的细胞质突起物，它的出现与预期的植入期一致。这些突起物称为胞饮突（pinopods）。普遍认为胞饮突的出现是人内膜接受期的形态学指标。胞饮突的形成取决于孕酮，而雌激素使胞饮突退化。胞饮突可能涉及囊胚和上皮细胞间的信息传送。第26～27天，内膜间质由来自血管的多形核白细胞浸润。内膜的间质细胞对激素信号的反应合成前列腺素，使间质细胞转化为蜕膜细胞，且产生一系列物质，其中有泌乳素、松弛素、肾素、IGFs及IGFBPs。内膜间质细胞（蜕膜细胞的前身）最初认为来自骨髓，现在认为发源于原始的子宫间充质的干细胞。在孕激素的影响及自分泌、旁分泌作用下，黄体期开始蜕膜化过程。在周期的第22～23天，可认出蜕膜前细胞，它围绕血管周围，特点是细胞核增大，有丝分裂活跃，形成基底膜。来自间质细胞的蜕膜是妊娠的重要结构和生化组织。蜕膜细胞控制滋养细胞的侵袭，蜕膜产物在胎儿和母体组织中起重要的自分泌和旁分泌作用。

4.内膜突破

在周期第25天（月经前3天）前蜕膜细胞形成致密层。如未妊娠，黄体生命结束，雌、孕激素下降。雌、孕激素撤退开始了内膜的重要过程：血管舒缩反应，螺旋动脉出现节律性收缩与松弛，且痉挛越来越延长和加重，最终导致子宫内膜的苍白以及凋亡、组织丧失，最后月经来潮。

5.月经期

在月经前24小时内，上述反应导致内膜局部缺血、瘀滞。白细胞浸润至间质，红细胞进入间质腔。在月经期，分泌期内膜的前列腺素（PGF ₂ a及PGE ₂ ）含量达最高水平。月经是由来自腺细胞的PGF ₂ a及来自间质蜕膜细胞的内皮素-1介导的。当雌、孕激素水平下降，溶酶体膜破裂，酶释放至上皮的细胞质、间质及内皮细胞，最后进入细胞间隙。活化酶消化细胞，导致前列腺素释放，红细胞排至血管外，组织坏死及血管血栓形成。内膜突破中的重要步骤是通过转膜蛋白-cadherins，使细胞与细胞间粘连溶解。内膜组织突破也涉及一组酶即基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases），它降解细胞外基质及基底膜成分，包括胶原（collagens）、明胶（gelatins）、纤维结合素（fibronectin）及层粘连蛋白（laminin）。金属蛋白酶活性由特殊的组织抑制物称为TIMP所抑制。孕激素撤退引起内膜的突破，不完全依赖血管过程（特别是局部缺血），而是涉及细胞因子（cytokines）。

孕激素从子宫内膜细胞撤退引起基质金属蛋白酶分泌，随后细胞膜破裂，细胞外基质溶解。早期妊娠时，孕激素继续分泌，蜕膜维持，金属蛋白酶表达受抑制。在非妊娠周期，金属蛋白酶的表达在月经后受抑制，可能由于雌激素水平增加之故。有相当多的证据支持肿瘤坏死因子（TNF-α）在月经期中起重要作用，它是转膜蛋白，其受体属于神经生长因子/TNF家族，是诱导凋亡的信号。在月经期，由内膜细胞分泌的TNF-α达峰，但它受体的含量无周期变化。TNF-α抑制内膜增殖，导致凋亡；此细胞因子使黏附蛋白丧失，并引起细胞与细胞间的溶解。除子宫内膜细胞外，TNF-α也使血管内皮受损。

血细胞渗出的结果是血液发生漏出，最后由于表面小动脉及毛细血管的破裂，发生间质出血。细胞间的出血排出至内膜腔。在内膜剥脱表面，新的凝血酶-血小板栓子形成，限制了血液流失。血流失增加是血小板数减少及血栓形成不足的结果。月经期出血是受血凝及纤维蛋白溶解活性影响。内膜间质细胞组织因子及纤维蛋白溶酶原活化物及抑制物在出血过程中达平衡。组织因子刺激凝血，开始时与凝血因子Ⅶ结合。组织因子与纤维蛋白溶酶活化抑制物（PAI-1）表达伴蜕膜化，这些因子水平可能控制出血量。PAI-1对纤维蛋白溶解与蛋白分解活性起限制作用。

随着组织进一步瓦解，内膜更皱缩，螺旋动脉弯曲，并有节段性阵发性痉挛及扩张，导致远端血管壁及内膜组织缺血坏死，遂剥脱而出血。此过程从宫底开始，扩张到整个宫腔。在13个小时内，内膜的高度从4mm皱缩至1.25mm。

出血停止是因血管收缩延长，组织萎缩，血管瘀滞及雌激素引起的内膜愈合。子宫收缩对控制月经出血不重要。基底内膜凝血酶的产生对止血是必要的。凝血酶促进纤维蛋白产生，活化血小板与凝血因子，使血管新生。