月经周期的建立和子宫内膜的周期性变化

月经周期的建立和子宫内膜的周期性变化

人类有月经周期，某些灵长类动物如狒狒、类人猿、猴等亦有月经周期，各周期出现的子宫出血即月经。月经周期是下丘脑、垂体、卵巢和子宫之间相互作用、精细调节的结果，故规律性月经周期的建立是女性生殖功能成熟的重要标志。人类月经周期的平均长度为29.5天，与月球运转周期的长度巧合，也许是某种因素使妇女的月经周期与月球周期相联系。有一种称为“集体宿舍效应”，即多个妇女住在同集体宿舍一段时间后，月经周期趋向同步化，她们往往在相同时间来月经，说明社会因素也影响月经周期，这可能与外激素的作用有关。

一、正常月经周期

（一）月经及月经周期的临床表现

1.月经初潮（menarche）

月经来潮是青春期开始的一个重要标志，也是妇女有生殖能力的里程碑。青春早期各激素水平开始有规律性波动，直到雌激素水平达到一定高度而下降时，引起子宫撤退性出血即月经初潮。近百年来，初潮年龄有下降趋势，在19世纪，初潮年龄平均15岁左右，而目前平均约12岁。这可能与社会经济情况及女孩子营养状态的改善有关。在中国东南方，于1955～1985年出生的女孩子，平均初潮年龄有所下降，其中1966～1975年出生的女孩子下降最快。有假说认为，女孩身体的脂肪量对初潮启动很重要。研究表明，超重的女孩即体质指数（BMI）＞25kg/m ² 的女孩比低体重女孩（BMI＜18.5kg/m ² ）的初潮提前10个月。初潮年龄还与母亲初潮年龄、父母生活地区以及居住的纬度等因素有关，说明遗传、文化因素、气温、光照时间可影响初潮年龄。如今，大多数国家女孩子的初潮年龄在12～13岁。

2.月经周期（menstrual cycle）

出血第一天为月经周期的开始，两次月经第一天的间隔时间称一个月经周期。平均月经周期长度为28天，但成年妇女月经周期的正常范围较广，为21～35天。在初潮后的最初几年，青少年女性的月经周期常常不规则。约75%的青春期少女在第一个妇科年（初潮后一年）的平均月经周期长度为21～45天，到了第3个妇科年，60%～80%女孩的月经周期为21～35天，接近了成年妇女的月经周期。初潮后第一年，常出现月经不规则或异常子宫出血，这是由于下丘脑-垂体-卵巢轴发育不成熟，没有排卵所致。一般认为，在初潮后24个月才有规则的排卵周期出现。到第5个妇科年，约75%的周期有排卵。月经不规则的青春期妇女中，约有1/2的原因是神经内分泌系统未发育成熟，缺乏孕激素分泌或黄体期太短；另外半数妇女的月经不规则与雄激素水平增加有关，常见于多囊卵巢综合征患者。无排卵周期是无疼痛的，但可能伴有月经过多，这是因为在雌激素的单纯作用下，没有孕激素的对抗而使子宫内膜层不稳定，导致突破性出血过多。当规律性排卵周期出现后，月经周期长度变得规律，但却伴有痛经，这是由于循环中前列腺素水平增加所致。

3.月经持续时间及经量

正常妇女月经持续时间多数（80%）为3～7天，平均持续天数（4.6± 1.3）天。月经量多少很难统计，临床上常以每天换多少次卫生巾来粗略了解月经量的多少。曾有根据月经血中铁或血红蛋白的损失数来推算月经量，最少仅10ml，多者可达100ml，有人曾用放射性Fe ⁵⁹ 或C ⁵¹ 放射性核素标记红细胞测定正常人月经血量，其数值分别为10～55ml及35～58ml，如每月失血量多于80ml，属于病理状态。

4.月经血的特征

月经血如静脉血，为暗红色，量过多时则呈鲜红色。血内含退变的内膜碎片、宫颈黏液、阴道上皮细胞、细菌及外阴皮脂腺分泌物。血液内含红细胞较少，而有大量白细胞。月经血的主要特点是不凝固，实际上最初是凝固的，以后因以下所述的纤溶机制而被液化，在流出子宫时像血浆。在正常情况下，偶尔亦存有一点小凝块。如有较大血块出现，是因出血速度过快而形成的，此时月经血可能超过正常量。月经血不能凝固的原因是由于纤维蛋白的溶解。已知子宫内膜含较多的活化质，当内膜间质出血时，混入经血内的纤溶酶原被激活为纤溶酶，纤维蛋白在纤溶酶的作用下，裂解为流动的分解产物。同时内膜组织含其他活性酶，还能破坏许多凝血因子（如凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅵ），宫颈黏液也含纤维蛋白溶解酶，这些因素均使月经血不凝固。月经血的特有气味是由细菌作用于月经血所造成的。

（二）月经周期的调节

月经周期可分为三个主要时期即月经期、卵泡期及黄体期。月经来的第1天为月经期的第1天，月经期持续1～6天，通常为4天或5天。若以卵巢周期来分，从周期第1天至第5天亦为早卵泡期。而晚卵泡期开始于月经期的最后1天，如果月经持续5天，那么第6天便是晚卵泡期开始。在卵泡期中，从月经期开始发育的卵泡继续生长，并分泌雌激素，雌激素使子宫内膜增生。卵泡期继续直至排卵，排卵发生于28天月经周期的第14天左右，或30天周期的第16天，也就是说，通常在下次月经开始前的14天排卵。黄体期是从排卵起至下次月经，在此期中，黄体分泌雌二醇和孕酮，准备好子宫以利胚胎植入。如果没有受孕，则月经来潮。

1.卵泡期

此期的特点是卵巢有快速生长的卵泡，故命名为卵泡期。实际上卵泡发育在上个周期晚期的黄体期便开始，在黄体-卵泡转换期继续进行。由于黄体萎缩，雌、孕激素下降，在月经开始前约2天，FSH开始上升。在FSH的影响下某些窦前卵泡发育为窦卵泡，在周期第10～12天直径达到14～21mm。到周期第13天，通常仅有一个卵巢存在一个排卵前卵泡，直径约20～25mm，其余卵泡均闭锁。

各卵泡，包括闭锁卵泡，分泌的雌激素增加，使子宫内膜在卵泡期变厚增殖，若按子宫周期来说，此期也称为增生期，在雌激素作用下，子宫腺体开始增大，内膜血供丰富，在细胞间液体积聚水肿，子宫平滑肌轻度节律收缩，而妇女通常感觉不到这种轻微的收缩。在整个卵泡期，雌二醇水平继续升高，在周期第12或13天达到顶峰。在雌激素顶峰后约24～48小时，血中LH明显而快速增加。此LH的快速增加使最大卵泡中的卵母细胞恢复减数分裂。LH波峰持续约36小时，在LH大波动增加达到顶峰值后约9～12小时发生排卵。在排卵前，卵泡期的孕酮及FSH水平仍处于低水平。恰在排卵之前，伴随最大的LH波峰，出现了低的FSH波峰，且孕酮水平轻度上升。此孕酮值是在LH波峰的影响下，由最大卵泡的卵泡壁分泌的，它与雌二醇一起，可能对调节LH波峰起重要作用。（图3-6）。

在卵泡期，精细的反馈机制起作用。先看雌二醇对下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（GnRH）的作用。中度的雌二醇值对GnRH分泌起负反馈作用。在卵泡期开始时，雌二醇水平低，由于缺乏雌二醇对GnRH的负反馈作用，FSH值上升。在中卵泡期，雌二醇达适度高水平，对GnRH分泌起负反馈作用，于是FSH值开始下降。人卵泡颗粒细胞分泌抑制素（inhibin），它仅抑制FSH分泌而不抑制LH分泌，故也起负反馈作用。另一相关的卵巢多肽称为激活素（activin）可刺激FSH分泌，但卵巢产生的另一种称为卵泡抑素（follistatin）的糖蛋白多肽，通过与激活素结合而抑制FSH的分泌。在卵泡期的最后几天，卵泡分泌的雌二醇达到非常高的水平，对GnRH分泌起正反馈作用。增加的GnRH使LH波峰在周期第14天出现。GnRH（包括FSH与LH）脉冲在LH波峰期间，其幅度增加10倍，频率约每30分钟一次。

关于在卵泡期控制FSH和LH分泌方面，仍存在很多疑问。比如，为什么GnRH所控制的FSH和LH的分泌周期变化会不一样？答案尚不十分清楚，但一种可能的解释是：雌二醇水平的改变不仅影响下丘脑分泌GnRH，也改变垂体前叶对GnRH的敏感性。而且特定的雌二醇水平使垂体分泌FSH和LH的细胞出现不同的敏感方式。例如，晚卵泡期高水平的雌二醇对GnRH起正反馈作用，但分泌FSH的垂体细胞，对GnRH的敏感性却下降。在周期中，GnRH脉冲型是改变的，FSH和LH的分泌也不同程度受到影响。而且抑制素选择性抑制FSH而不抑制LH的分泌。此外，为什么在周期第14天，LH的高峰值却伴随FSH的低峰值？这可能因为垂体在释放强的LH脉冲时也释放了一些FSH。如果给妇女注射雌二醇，随后便出现LH峰，但如果在注射雌二醇后，紧跟着注射孕酮，那么血中会同时出现FSH和LH峰。而单独注射孕酮是不会造成任何一种促性腺激素分泌。雌二醇能使LH峰出现是直接作用于垂体而不是作用于下丘脑。对于临床科研工作者来说，类固醇激素如何引起促性激素释放而导致排卵，是一个非常有兴趣的课题，因为应用这种知识能帮助不孕妇女排卵。

图3-6　在28天月经周期中，平均血激素

（引自：Richard E.Jones and Kristin H.Lopes.Human Reproductive Biology.4th Edition.Academic Press，2013）

雌二醇水平在排卵前急剧下降，最大卵泡分泌雌激素减少并在排卵前开始产生孕激素。此时下降的雌激素可引起排卵时轻度子宫出血，称为突破性出血，它不是月经，在临床上并不多见。

如果在卵泡早期，将那个要排卵的大些卵泡去除，另一卵泡会代替它的位置，使原来预定要死亡的卵泡存活下来并排卵，但我们不知道控制这种改变的机制。此外，如果妇女在某个月右侧卵巢排卵，那么下个月将会是左侧卵巢排卵。这种改变如何发生尚不清楚，但我们知道，如果妇女曾切除一侧卵巢，那么剩下来的那个卵巢会每个月排卵，而不是每2个月排卵。

2.黄体期

在黄体期，子宫内膜增厚呈海绵状，以准备胚胎植入。若按子宫周期来说，此期亦称分泌期，子宫平滑肌收缩要较卵泡期少。排卵后，黄体形成，它分泌雌二醇和孕酮。这两种激素水平在黄体中期升高。约月经开始前4天，黄体开始退化，此两种激素水平下降，子宫内膜脱落而来月经（见图3-6）。

在黄体期，由于存在雌、孕激素，对FSH和LH的分泌呈负反馈。因此，黄体期的FSH和LH水平相对低下，GnRH脉冲亦减少为每4小时一次。抑制了FSH的释放也限制了卵泡在黄体期的发育。问题是：为什么在排卵前，雌、孕激素联合造成FSH和LH释放，但在黄体期，雌、孕激素联合却通过负反馈抑制FSH和LH分泌？显然，在周期第13天，当孕酮水平比雌二醇水平相对低下时，GnRH被释放，而在黄体期，当孕酮水平比雌二醇水平相对增高时，GnRH分泌被抑制。口服避孕药含少量雌激素和大量孕激素就是模仿黄体期这两种激素的比率，从而抑制排卵。当雌、孕激素水平在黄体期末下降时，GnRH的分泌不再受抑制，新的周期便开始了。

在人类，LH对黄体期中黄体的形成及其分泌功能是必需的。换言之，虽然黄体期LH的水平不够高，它不足以引起卵泡排卵，但低水平的LH足以维持黄体功能。这和其他哺乳类不同，除LH外，泌乳素（PRL）也能维持黄体功能，而在人类，尚无证据表明PRL可维持黄体功能。

在月经前一周左右，乳房增大且更敏感，有些妇女感到疼痛，这是因在黄体期，雌、孕激素高水平引起乳房组织细胞分裂及水肿。

月经周期长度变化，主要由卵泡期长短决定。黄体期的长度约14天，是较恒定的，和卵泡期的长度无关。孕酮对维持14天正常黄体期的内膜是必需的。如果孕酮分泌不足或子宫内膜对孕酮无适当的反应，那么内膜可提前退化，月经提前开始。如果黄体期长度正常但孕酮水平低下，这两种情况都称之为黄体功能不足，也是早期流产的原因之一。这可能因不适当的LH峰造成的。