卵巢衰老的机制

卵巢衰老的机制

卵巢衰老说明始基卵泡池的进行性丧失，其机制涉及遗传因素、环境因素、感染、代谢性功能失调、免疫因素及医源性因素等。多数情况下，导致卵巢衰老的机制尚不明确。

胎儿期对以后女性生殖潜能的建立是一个非常重要的时期，相关的因素包括生长因子和一些生殖细胞特殊的转录因子，前者和生殖细胞增殖和生存有关，后者与始基卵泡的形成有关。在小鼠，减数分裂由视黄酸开始，通过下游靶基因STRA8起作用。视黄酸代谢酶CYP21B保护睾丸中生殖细胞。在人类此机制也存在，在胎儿卵巢及睾丸中有CYP21B水平的高表达。对妊娠晚期人卵巢发育的研究很少，但在女孩出生前，始基卵泡的形成已完成，在出生后第一年，剩余的卵原细胞均被除去。性别确定后不久，在发育中人卵巢的生殖细胞中，有转录因子FOXL2的表达。FOXL2突变是卵巢早衰的原因之一。转录因子NOBOX突变在卵巢早衰妇女中占约6.2%。NOBOX由卵母细胞特异表达，对始基卵泡的形成及以后的激活起关键作用。Greene等复习21篇DOR与基因有关的文章，发现DOR存在FMR1基因前突变；GDF9、FSHR及ESR1多态性及AMH、LHCGR、IGF1、IGF2、IGF1R、IGF2R及GREM1等7个基因的不同表达，因此，DOR是多因素所致，仍需对基因突变、多态性及表基因进行深入广泛的研究。

从对24 000例妇女的278个基因的单核苷酸分析的护士健康研究中，已确定一簇和卵巢早衰相关的基因，包括调节自身免疫的AIRE、FMR1、FOXL2及BMP拮抗物，亦与自然绝经年龄有关。FMR1基因的变化可导致从卵巢早衰到轻度卵巢功能失调等一系列不同的卵巢表型。有分析提示，卵巢储备下降的妇女，其FMR1基因CGG重复数比正常卵巢储备妇女增加。陈子江等调查了中国汉族妇女散发性卵巢早衰379例，以正常健康妇女402例作对照，结果发现卵巢早衰病例对位基因-1及对位基因-2附加的CGG重复数比对照组高，分别为29.7 vs.28.8、 P ＜0.001及32.6 vs.31.5、 P ＜0.001；FMR1基因前突变（55～199）仅在2例卵巢早衰病人中发现（2/379，0.5%），显著低于西方人群，提示FMR1前突变在中国汉族妇女的卵巢早衰中并不常见。最近陈子江等发现中国汉族妇女卵巢早衰患者血浆中MicroRNA-22-3p表达下降，可能反映卵巢储备下降，也可能是卵巢早衰病理进程的后果。

卵巢发育过程易受外在及内在因素的影响。母亲吸烟对女性胎儿的始基卵泡可能有直接的毒性作用，导致生殖细胞池过早衰竭。对暴露于吸烟的小鼠子代卵巢组织学分析，证明始基卵泡数明显下降。有作者发现，在妊娠前和哺乳期都接触多环烃的动物模型中，始基卵泡数减少了70%。在人类，母亲吸烟伴发胎儿卵巢生殖细胞和体细胞减少。流行病学调查母亲吸烟对子代卵巢储备的影响，结果与宫内曾暴露吸烟，成年后受孕率明显下降相一致，调整后受孕率的比值比0.96（95%可信区间：0.93～0.99）。

接触化学物质也有影响，双酚A（BPA）是塑料制品中普遍存在的化学物质，它对减数分裂早期起破坏作用，它的分子学基础已在对线虫类的研究中阐明，即BPA瓦解双线期破裂的修复过程，有趣的是，此修复过程涉及的基因是由雌激素调节的，BPA的抗雌激素作用的结果，下调双线破裂修复基因表达。已知狒狒胎儿卵巢的卵母细胞表达雌激素β受体，在人胎儿的生殖细胞中也得到证实。在狒狒始基卵泡形成期，采用芳香化酶抑制剂消耗雌激素，大幅度地降低形成的始基卵泡数。在牛胎儿卵巢的卵泡形成期，雌激素量大幅度下降，也调节卵泡生长活化。

在胎儿期，雄激素的暴露对卵巢功能有长期影响。羊及非人类灵长类动物的宫内期，采用雄激素处理，造成终生卵巢功能失调，其代谢表型与多囊卵巢综合征十分类似。上述结果提示，局部类固醇环境对胎儿期卵泡形成及染色质的完整性至关重要。

多相芳香的碳氢化合物7，12-二甲基苯蒽（DMBA）是环境中致癌物质，在吸烟者及其他燃烧产物中发现，给予小鼠卵巢DMBA，导致体内及体外的始基卵泡广泛活化及窦前卵泡闭锁。始基卵泡广泛活化也造成其他鼠模型如AMH、PTEN和FOXO3α敲除鼠模型的卵巢早衰。基始卵泡的活化的增加，也可能是化学治疗丧失了生长卵泡对它的抑制，导致卵巢早衰。对DMBA的生物化学分析，发现增加AKT1磷酸化、mTOR活化及减少FOXO3α表达。这些结果表明暴露于环境毒物可引起卵巢衰老。

已证明，关键基因的突变及外部环境如吸烟及化学物质等，影响胎儿期始基卵泡池的建立，并影响妇女成年后的生殖功能。

决定卵巢功能的关键问题是卵泡生长活性的调节。这是生长活化因素和抑制因素平衡的结果。这两种因素由卵母细胞本身及周围体细胞产生。主要途径是在卵母细胞内的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K-AKT）信号。磷酸酶及张力蛋白同系物PTEN，作为此途径的负调节因素，抑制卵泡发育的启动。转录因子FOXO3是此途径的下游感受器，其作用是抑制卵泡的募集。此途径的另外成分（S6K1-RPS6）依赖哺乳动物雷帕霉素复合物1，即mTORC1，是丝氨酸/苏氨酸激酶。mTORC1对生长因子及营养物的反应，来调节细胞生长和增殖，并调节始基卵泡活化。卵母细胞中PTEN抑制卵泡生长，而mTORC1促进卵泡生长。mTOR途径也涉及黑腹果蝇的卵子产生。雷帕霉素是TOR途径的抑制物，使黑腹果蝇在生长中期失去卵子发育，类同于营养丧失的作用。在人类生长卵泡的早期，用雷帕霉素治疗也引起卵母细胞丢失。

卵巢功能衰退表现为卵母细胞的质量和数量下降，例如随着年龄的增长，流产率增加，这主要因胚胎的非整倍体增加，21-三体综合征在25岁的发病率为1/1500，40岁时达1/16。可能与卵母细胞的其他生化变化也有关，如随年龄增大，线粒体的功能亦发生改变，年龄老化伴线粒体在卵母细胞中的聚集增加及分裂中期Ⅱ卵母细胞的ATP浓度下降。据推测，功能失调老化的母亲线粒体，可增加染色体异常及一系列代谢疾病的危险性，有作者报道祖母年龄老，出生的下下代中21-三体综合征危险性增加。

限制卡路里摄入可防止卵母细胞纺锤体和染色体排列缺陷，也预防与年龄有关的线粒体聚集。当小鼠喂以高脂肪食物，内质网应激基因 ATF4 表达增加，在肥胖妇女颗粒细胞中，此基因表达也增加。卵母细胞老化时的生化改变，与代谢异常造成的改变相似，年龄增大及由肥胖造成的代谢障碍联合起来尤为不利。此外，母亲围受孕期的营养对以后子代的健康影响正日益受到重视。