促肾上腺皮质激素释放激素

促肾上腺皮质激素释放激素（corticotrophin releasinghormone，CRH）为下丘脑分泌的41肽激素。CRH的主要作用为促进垂体前叶阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin，POMC）来源激素的合成与释放。阿黑皮素原经酶分解出促肾上腺皮质激素（ACTH）、β-趋脂素（β-LPH）和β-内啡肽（β-EP）。CRH主要由下丘脑的室旁核小细胞神经元分泌，经正中隆起的垂体门脉系统转运至垂体前叶，调节ACTH的释放。CRH还广泛分布于下丘脑以外的中枢其他部位，如大脑皮层、小脑、丘脑、海马和脑干等。肾上腺、胃肠道、肺等外周组织也表达不等量的CRH。近年来发现胎盘胎膜分泌大量的CRH，胎盘成为妊娠期CRH的主要分泌器官。

（1）妊娠期母体血液CRH水平：

下丘脑合成的CRH主要分泌入垂体门脉在垂体发挥作用，正常情况下，遗漏到外周循环的量很少，因此正常人外周血液的CRH水平很低，约为6.2pg/ml，一般方法难以检测。20世纪80年代中期，人们发现妊娠早期血浆CRH轻微升高或接近正常水平，但妊娠中期开始明显升高（35.4pg/ml），妊娠后期逐渐升高到263pg/ml，以后迅速呈指数增加，至妊娠第35～40周时可达800pg/ml，产程开始后进一步急剧升高，高峰时可达到4409pg/ml，分娩后，母体血浆CRH水平急剧下降，产后24小时，血浆CRH水平已基本恢复正常。孪生胎儿母体血浆CRH水平高于单胎母体血浆CRH水平6～7倍。进一步的研究还发现，母体循环CRH水平高于胎儿循环，胎儿脐带静脉血CRH水平高于动脉血。免疫组织化学染色发现，CRH免疫活性样物质存在于胎盘的合体滋养层细胞、羊膜的上皮细胞、绒毛膜的滋养层细胞和底蜕膜细胞；原位杂交技术发现CRHmRNA的分布与CRH的分布类似，胎盘CRHmRNA的变化与母体循环CRH变化趋势一致，随孕期不断增加，妊娠的最后5周胎盘CRHmRNA水平增加了20%。用胎盘体外灌流方法研究发现，CRH既可以释放进入母体循环，又可以释放进入胎儿循环，但释放进入母体循环的CRH量比进入胎儿循环的量多十几倍。以上证据表明：胎盘具有合成和分泌CRH的能力，妊娠期母体循环CRH来源于胎盘。有趣的是，只有高级灵长类胎盘能够分泌CRH，大鼠、豚鼠、狐猴等胎盘均未发现有CRHmRNA的存在。

（2）妊娠期母体血液CRH结合蛋白（CRH-BP）水平：

妊娠期中晚期，虽然母体血浆CRH水平显著升高，但母体血浆ACTH的水平并没有平行升高，ACTH直到产程开始才显著升高，说明母体血浆CRH并没有导致垂体ACTH分泌功能的亢进。1987年，Orth和Mount从母体血浆中分离出一种分子量为37kD的CRH-BP，它与CRH结合的解离常数（kd）为2×10 ^-10 M。当CRH与CRHBP结合后，CRH的生物活性丧失。CRH-BP起着保护母体，使母体免受妊娠期显著增加的CRH作用。妊娠期CRH-BP的水平比较稳定，分娩前4～6周时开始下降，足月时只有正常水平的50%，但仍结合约70%的CRH，接近足月时母体血浆CRHBP水平的下降，有利于CRH在分娩中发挥作用。产程开始后，应激引起的下丘脑CRH、加压素等激素分泌增加，导致垂体前叶ACTH的释放增加。由于应激导致的下丘脑CRH分泌量很大，而且可在短时间内作用于垂体前叶，因此应激时CRH对垂体的作用不受CRH-BP的影响。

CRH-BP主要是由肝脏合成的，脑和胎盘可能也有合成CRH-BP的能力。免疫组织化学染色发现，CRH-BP主要存在于胎盘的合体滋养层细胞。

（3）CRH受体：

CRH的结构和生物功能与多肽sauvagine和urotensin类似，sauvagine是从蛙皮提取的40个氨基酸的多肽，urotensin是从硬骨鱼尾端神经内分泌系统分离的41个氨基酸的多肽。根据CRH、sauvagine、urotensin与CRH受体的亲和力不同，CRH受体存在两种：CRH-R1与CRH、sauvagine和urotensin的亲和力基本相同，主要分布于中枢神经系统和皮肤、卵巢和子宫平滑肌等外周组织，CRH-R1存在于垂体前叶，介导CRH促进垂体ACTH释放的作用。CRH-R2与sauvagine的亲和力最高，urotensin次之，CRH最弱。CRHR2主要分布于外周组织，如心血管和骨骼肌等，它介导CRH的扩张血管作用。虽然中枢神经系统也表达一定量的CRH-R2，但分布不同于CRHR1。最近的实验发现，子宫平滑肌存在CRH-R2受体。目前，人类CRH-R1和R2的基因均已被克隆，人类CRH-R1和R2的结构有70%的同源性，它们都是与G蛋白相耦联的七次跨膜结构的受体，第二信使为cAMP。常用的CRH拮抗剂α-螺旋CRH9-41拮抗CRH-R2的作用强于CRH-R1。

（4）CRH在妊娠中的作用：

1）CRH与分娩启动和早产的关系：

母体血液CRH水平在妊娠晚期呈指数性升高，产程开始后进一步升高，并在分娩时达到高峰。CRH的这一变化特征提示CRH可能参与分娩过程。进一步的研究发现，早产孕妇血液CRH水平比正常妊娠提前升高，而且与早产时间呈正相关，提示CRH与子宫收缩和早产的密切关系。实验发现，尽管子宫平滑肌存在CRH受体，但CRH本身并没有收缩子宫平滑肌的作用，它可以通过以下几种机制促进子宫收缩激素的作用：①加强前列腺素的作用：前列腺素E ₂ 和F _2α 为促进子宫平滑肌收缩的重要激素，胎盘、胎膜、蜕膜均有合成前列腺素的能力，CRH促进胎盘、胎膜和蜕膜细胞前列腺素E ₂ 和F _2α 的释放，CRH加强前列腺素F _2α 对子宫的收缩作用，前列腺素也促进CRH的释放，形成前列腺素和CRH之间的正反馈调节。②促进催产素的作用：催产素为早已认识的收缩子宫激素，虽然催产素主要由垂体后叶释放，胎盘也有合成催产素的能力，CRH促进胎盘细胞催产素的释放，并与催产素协同收缩子宫。进入产程后，孕妇血浆CRH水平波动与催产素水平和宫缩时相相一致。③CRH通过改变孕激素/雌激素的比例影响宫缩。孕激素为维持子宫静息状态的重要激素，妊娠晚期，雌激素的迅速增加可以拮抗孕激素的作用，促进子宫的收缩。CRH通过促进ACTH的释放，导致胎儿肾上腺糖皮质激素或雌激素前体和胎盘雌激素的合成增加，孕激素/雌激素的比例下降，雌激素促进子宫收缩的能力增强。另外，糖皮质激素还与孕激素竞争受体，促进子宫收缩。

CRH-R1和R2受体存在于子宫平滑肌和蜕膜，胎盘合体滋养层细胞也存在CRH的结合位点，胎盘的CRH结合位点在产程开始后出现向上调节现象。虽然子宫平滑肌和蜕膜的CRH-R2受体在分娩过程中没有变化，但子宫下段的平滑肌CRH-R1受体出现向上调节，提示CRH在分娩过程中作用加强。实验发现，妊娠晚期时，CRH对第二信使cAMP生成的刺激作用减弱，而对前列腺素合成关键酶环氧合酶（cyclo-oxygenase）活性的刺激作用加强，因为cAMP与cGMP相辅相成介导舒张平滑肌的作用，所以妊娠晚期CRH第二信使由cAMP向环氧合酶的转化有利于分娩的启动和子宫的收缩。

妊娠晚期，一方面CRH水平呈指数升高，另一方面CRH-BP水平开始下降，使游离的CRH增多，有利于CRH作用的发挥。早产病人CRH-BP下降的时间早于正常妊娠，这也可能是早产发生的机制之一。

2）CRH的血管扩张作用：

CRH通过CRHR2受体扩张外周血管、降低血压。CRH不仅扩张外周血管，而且对胎盘血管也有很强的扩张作用。体外胎盘灌流实验发现，一氧化氮参与了CRH的扩张胎盘血管作用。先兆子痫病人血浆CRH水平增加、CRH-BP水平下降，此变化可能是先兆子痫病人血压升高的继发性反应。

缺氧可以导致胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，胎儿肾上腺糖皮质激素的合成增多，糖皮质激素对胎盘CRH的合成具有正反馈作用，使胎盘的CRH释放增加，CRH的扩血管作用使胎儿的氧气和营养物质供应增加，这可能为胎儿缺氧的生理性保护反应。CRH的分泌增加又可以进一步激活胎儿垂体-肾上腺轴，形成一连串的正反馈效应，以保证胎儿营养物质的供应。

3）CRH的促ACTH释放作用：

下丘脑分泌的CRH的主要功能为促进垂体ACTH的释放，胎盘分泌的CRH是否具有同样功能是人们首先考虑的问题。体外实验发现，胎盘分泌的CRH具有促进大鼠垂体ACTH释放的功能，但体内观察发现，尽管妊娠中、晚期母体血浆CRH水平显著升高，但妊娠期母体血浆ACTH和糖皮质激素水平与CRH的变化并无相关关系。经研究发现，CRH-BP结合了大部分胎盘来源的CRH，使其丧失了促进母体垂体ACTH分泌的活性。另外，随孕期持续升高的CRH对垂体CRH受体有向下调节作用，也削弱了胎盘来源的CRH对母体垂体的作用。产程开始后，应激导致的下丘脑CRH释放增加，使母体垂体ACTH的分泌增加，导致血浆ACTH的水平升高。下丘脑来源的CRH呈波动性释放，而且可以在很短的时间内作用于垂体，因此受CRH-BP的影响很小。妊娠晚期CRH-BP的水平开始下降，此时胎盘来源的CRH是否参与母体垂体ACTH的释放目前还不清楚。妊娠期胎盘分泌大量的孕激素，可以与糖皮质激素在下丘脑和垂体水平竞争糖皮质激素受体，削弱糖皮质激素的负反馈效应，使母体血浆糖皮质激素水平持续升高。

胎盘分泌的CRH除了主要进入母体循环外，少量还可以进入胎儿循环。妊娠第16周时，即可在胎儿循环检测到胎盘来源的CRH。胎儿下丘脑的神经内分泌核团和神经内分泌激素在妊娠第6周时即已发生，胎儿的下丘脑-垂体轴在妊娠第12周时已经成熟，因此胎儿并不需要胎盘来源的CRH维持下丘脑-垂体轴，脐带血浆的CRH水平与ACTH和β-内啡肽的水平也没有相关关系。因此胎盘来源的CRH参与胎儿垂体ACTH释放调节的可能性很小。那么进入胎儿循环的CRH作用究竟如何呢？胎儿肾上腺主要由胎儿带和很窄的成人带组成，前者主要分泌DHEAS，后者主要分泌皮质醇。经研究发现，CRH促进胎儿肾上腺胎儿带的发育和DHEAS的产生，从而促进胎盘雌激素的合成。

ACTH来源于前体POMC，POMC分解生成ACTH的同时也生成α-MSH、β-LPH和β-EP。POMC主要由垂体前叶和中间叶表达，但在不同激素的调节下剪切产物不同，垂体前叶POMC在CRH、AVP和Ang-Ⅱ的控制下主要剪切为ACTH和β-LPH，垂体中间叶POMC则主要在多巴胺的调节下将ACTH和β-LPH进一步剪切为α-MSH和β-EP。胎盘也存在POMCmRNA，但胎盘POMCmRNA比垂体少300个碱基，使胎盘POMCmRNA的翻译产物缺少信号肽，信号肽为肽类激素分泌所必需的结构，在分泌过程中经翻译后加工切除。缺乏信号肽的胎盘POMC产物能否由胎盘分泌目前尚不清楚。胎盘可能还存在少量正常的POMCmRNA，后者为胎盘POMC肽类激素的主要来源。免疫组织化学染色发现，ACTH、β-LPH和β-EP存在于胎盘的合体滋养层细胞、中间滋养层细胞、胎膜的滋养层细胞和蜕膜的基质细胞。体外实验发现，CRH促进胎盘ACTH、α-MSH和β-EP的释放，说明胎盘合成的POMC多肽激素可以分泌。胎盘POMC的翻译后加工处理与垂体中间叶相似，主要产物为α-MSH和β-EP。

（5）CRH的分泌调节：

人类 CRH 基因位于8号染色体的长臂上， CRH 基因含有2个外显子和1个内含子，第一个外显子转录CRH mRNA的非翻译区，第二个外显子除转录CRH前体原mRNA外，还转录CRH mRNA 3′末端的非翻译区。 CRH 基因启动子有cAMP反应元件（CRE），CRH和糖皮质激素都可以对 CRH 基因的表达进行调节。胎盘CRH分泌的调节与下丘脑相比各有异同。经典类神经递质去甲肾上腺素、肾上腺素、乙酰胆碱均不同程度地促进胎盘细胞CRH的释放，但多巴胺和5-羟色胺无作用。神经肽类激素如Ang-Ⅱ、催产素、加压素、神经肽Y也促进胎盘CRH的释放，而血管活性肠肽、P物质、生长抑素和心房肽无作用。

细胞因子如白细胞介素-1、白细胞介素-2、肿瘤坏死因子和干扰素等都有激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用。胎盘的巨噬细胞、滋养层细胞和蜕膜细胞也有合成白细胞介素-1的能力，白细胞介素-1促进胎盘CRH和ACTH的释放，并可被前列腺素合成酶抑制剂吲哚美辛所阻断，提示白细胞介素-1的作用是间接通过前列腺素实现的。胎盘合体滋养层细胞虽然存在白细胞介素-2，但白细胞介素-2对胎盘CRH和ACTH的释放没有作用。胎盘巨噬细胞和蜕膜细胞合成的肿瘤坏死因子对胎盘CRH释放的影响目前尚不清楚。

前列腺素是由花生四烯酸在环氧化酶的作用下产生的，胎盘的滋养层细胞、胎膜和蜕膜都有合成前列腺素的能力，前列腺素促进胎盘CRH的分泌，此作用的第二信使可能是cAMP。由于CRH具有促进前列腺素合成和加强前列腺素的收缩子宫作用，因此前列腺素和CRH在分娩中很可能相辅相成促进收缩子宫过程。

糖皮质激素为动物分娩启动的关键激素，它通过促进孕激素向雌激素的转化，使子宫平滑肌兴奋阈值降低。高级灵长类动物胎盘虽然不存在由孕激素向雌激素转化的机制，但合成和分泌CRH，糖皮质激素对胎盘CRH的合成分泌具有促进作用，这一作用完全不同于糖皮质激素对下丘脑CRH表达的负反馈作用。

妊娠期孕激素的主要作用为维持子宫平滑肌的静息状态。孕激素的作用与其对子宫平滑肌收缩的直接抑制和对前列腺素作用的抑制有关。孕激素还抑制胎盘CRH的产生，由于CRH加强前列腺素和催产素的作用，因此孕激素的这一作用有利于妊娠期子宫平滑肌静息状态的维持。