人类变异生长激素

人类变异生长激素（human growth hormone variant，hGH-V）为胎盘分泌的生长激素，与hPL同属生长激素家族。hGH-V的偶然发现与妊娠期生长激素的测定有关，当人们用两种生长激素的单克隆抗体测定妊娠血浆生长激素的变化特征时，发现用一种抗体测定的生长激素水平在妊娠25周后明显上升，而另一种抗体测得的生长激素水平反而下降，用第一种抗体也可以在胎盘检测到生长激素的存在，但第二种抗体不能检测到胎盘生长激素。说明妊娠25周后，母体血浆生长激素的增加来源于胎盘分泌的一种抗原性与垂体生长激素有交叉的生长激素。随着胎盘生长激素的纯化、cDNA的克隆，人们认识到胎盘生长激素的结构不同于垂体生长激素，是一种变异的生长激素。

（1）胎盘hGH-V及其基因的结构：

hGH-V与垂体分泌的生长激素hGH-N一样也是含有191个氨基酸的多肽，其分子内存在2个二硫键，分别将Cys53和Cys165、Cys 182和Cys189连接。分子内第140位的天门冬酰胺发生糖基化。hGH-V前体结构与hGH前体相比存在15个氨基酸的差别，前体经翻译后加工脱掉信号肽成为成熟激素后，两者之间还有13个氨基酸的差别。虽然hGH-V、hPL和hGH都能与催乳素受体结合，但hGH-V与催乳素受体的结合部位结构不同于hPL和hGH，因此结合机制也不相同，hGH-V与催乳素受体的结合机制更接近于催乳素。hGH-V基因转录产物经过不同剪切还可以形成另外一种分子形式的mRNA，理论上讲此mRNA可以翻译出另外一种hGH-V或hGH-V2。根据推测hGHV2应含有230个氨基酸，其N末端的126个氨基酸残基与hGH-V相同，但C末端区别较大，而且不含糖基化位点，二硫键的形成位置也与经典的hGH-V不一样，因此其三级结构也不同于hCG-V和hGH。由于hGH-V2分子内存在疏水性结构，因此有人认为hGH-V2可能是细胞膜蛋白。

hGH - V 的基因属于 GH - PL 基因簇的一员，也由5个外显子组成。如上所述， hGH - V 基因转录的mRNA，经不同剪切后可以产生两种mRNA，分别表达 hGH - V 和 hGH - V2 。 hGH - V2 mRNA只占 hGH - V mRNA总量的5%～15%。 hGH - V 基因的表达也不同于 hGH - N ，后者外显子3的前15个密码不被转录。 hGH - V 基因的转录起始位点位于TATAAA序列的下游第30个碱基处，其启动子部分可以与转录因子GHF-1结合，后者是很强的 hCG 基因转录激活因子。抑制子PSF-1也可以与 hGH - V 基因结合，抑制 GHF - 1 的转录激活作用。由于垂体表达大量的PSF-1，因此垂体 hGH - V 基因不能表达，而只能表达 hGH - N 。

（2）胎盘hGH-V的分布与分泌：

hGH-V与hPL的基因和蛋白结构类似，因此为研究hGH-V的特异性分布带来了困难。用针对 hGH - V2 基因内含子4的探针进行原位杂交，发现 hGH - V2 基因存在于胎盘合体滋养层细胞，因此推测 hGH - V 基因也存在于此型细胞，但目前尚无这方面的直接证据。用与垂体GH和hGH-V有交叉反应的单克隆抗体对胎盘进行免疫组织化学染色，发现hGH-V蛋白存在于胎盘的合体滋养层细胞和胎盘基底板的细胞，但此抗体与hGH-V2的交叉反应尚不清楚。母体血浆hGH-V的测定也存在抗体特异性问题，目前关于母体血浆hGH-V水平的数据主要通过两种特异性不同的单克隆抗体所获得的，一种抗体只能识别hGH-N，另一种既可识别hGH-N，又可识别hGH-V。妊娠21～26周时用两种抗体测定的母体血浆生长激素样免疫活性物质开始出现分离，与hGH-V有交叉反应的单克隆抗体测得的血浆GH水平在妊娠21～26周时开始升高，并持续到妊娠第36周，以后稳定在这个水平，直到足月妊娠。可以认为以上变化特点反映了妊娠hGH-V分泌的特点。由于妊娠第9周时，胎盘就可检测到hGH-V和hGH-V2mRNA，因此有人认为胎盘hGH-V的分泌可能早于妊娠21周，只是受测定方法灵敏度所限未能测出。足月羊水和胎儿血液中也未能检测到hGH-V。母体血液hGH-V水平不同于血液的垂体生长激素水平，hGH-V水平没有昼夜节律。甲状腺激素促进胎盘hGH-V基因的表达，调节垂体生长激素表达和分泌的下丘脑激素-生长激素释放激素（GHRH）对胎盘hGH-V的分泌没有影响。

（3）胎盘hGH-V的生物作用：

胎盘hGH-V的生物作用目前尚不明了。在大鼠hGH-V具有生长激素和催乳素的双重作用，它既可以促进大鼠淋巴肿瘤细胞的分裂，又可与大鼠肝脏的催乳素受体结合，但与催乳素受体的亲和力和促细胞分裂作用均远远弱于垂体生长激素。胎盘hGH-V可以促进切除垂体大鼠的体重增长、葡萄糖氧化和脂肪组织的脂肪水解，其作用强度类似垂体生长激素。在人类胎盘，hGH-V是否具有同样的作用目前尚无实验证据。

胎盘细胞膜存在hGH-V的受体，因此hGH-V在胎盘局部可能有旁分泌和自分泌作用。在人类，hGH-V可能与IGF-Ⅰ的表达有关，两者在妊娠中的变化呈一定的相关关系。由于胎盘hGH-V与生长激素受体有交叉结合，因此hGH-V在人类妊娠中的促躯体生长作用可能类似于生长激素。虽然过去认为 hGH - V 基因的先天性缺陷不影响妊娠的正常进行，但最新的临床观察发现， hGH - V 和 hPL 基因的先天性缺陷可以导致胎儿生长受限，母体发生轻微先兆性子痫。