HPT轴异常对HPO轴的影响

（一）甲状腺功能亢进症对HPO轴的影响

甲状腺毒症（thyrotoxicosis）指血液循环中甲状腺激素过多，引起神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。其中由于甲状腺腺体本身功能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加，所导致的甲状腺毒症称为甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）。在生育年龄妇女最常见的引起甲亢的原因为Graves病，其次为毒性甲状腺肿和甲状腺自主性高功能腺瘤、碘相关甲亢及垂体性甲亢等。

患者血清TSH降低（垂体性甲亢TSH不降低，或升高），血清游离T ₄ 、T ₃ 升高。若血清TSH浓度低于正常参考值的下限，而血T ₃ /T ₄ 浓度在其自身正常参考值范围内，并应排除其他引起血清TSH降低的原因者，称为亚临床甲亢（subclinical hyperthyroidism）。

Graves病的患者可伴有甲状腺刺激抗体（TSAb）、TSH受体抗体（TRAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）及甲状腺球蛋白抗体（TgAb）等阳性。

甲亢的临床表现主要由循环中甲状腺激素过多引起，其症状和体征的严重程度与病史长短、激素升高的程度和病人年龄等因素相关。症状主要有：易激动、烦躁失眠、心悸、乏力、怕热、多汗、消瘦、食欲亢进、大便次数增多或腹泻，女性月经稀少。可伴发周期性瘫痪和近端肌肉进行性无力、萎缩。少数老年患者高代谢的症状不典型，相反表现为乏力、心悸、厌食、抑郁、嗜睡、体重明显减少，称之“淡漠型甲亢”（apathetic hyperthyroidism）。

体格检查可伴有不同程度的甲状腺无痛性肿大。可有单纯性或浸润性突眼。

甲亢的诊断依据包括临床高代谢症状、甲状腺体征及实验室检查结果（TSH一般低于0.1mU/L）。

甲亢的治疗包括药物治疗、手术治疗和 ¹³¹ I治疗。

抗甲状腺药物适用于病情轻、甲状腺轻中度肿大的甲亢病人。年轻、妊娠期甲亢、不能耐受手术者。包括甲巯咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU），主要的副作用包括皮疹、皮肤瘙痒、白细胞减少症、粒细胞减少症、中毒性肝病和血管炎。

¹³¹ I治疗适用于药物治疗禁忌、过敏或失败者；主要的副作用为继发性甲减，发生甲减后需要替代治疗以维持正常的甲状腺功能。

手术治疗治愈率高，适用于中重度甲亢、药物治疗无效或效果不佳者。

甲亢患者雌激素、性激素结合球蛋白（SHBG）、血浆睾酮和雄烯二酮等水平升高。卵泡期和黄体期LH显著高于正常人群，但在闭经者中缺乏LH峰。甲亢治疗后性激素可以恢复正常。甲亢女性患者的性激素变化见表6-1。

表6-1　甲亢女性患者的性激素变化

注：↑增多；↓减少；→没有变化

甲亢因引起激素异常、营养失调、情绪波动均可影响月经周期。甲亢患者可出现闭经、月经稀发、月经频发、月经过少和月经过多。目前甲亢能够在早期得到诊治，月经异常的比例也逐渐下降；经治疗可恢复正常月经。

妊娠期临床甲亢的发病率相对低，妊娠期的非特异性症状可能会掩盖甲亢的诊断。未治疗的严重妊娠期甲亢发生自然流产、早产、低出生体重、死产以及子痫前期、心衰的风险增加。少数报道提示：亚临床甲亢未发现不良妊娠结局。母体的TsAb可以通过胎盘刺激胎儿的甲状腺引起胎儿或新生儿甲亢。所以，如果患者甲亢未控制，建议不要怀孕；如果患者正在接受ATD治疗，血清T ₃ /T ₄ 达到正常范围，停ATD或者应用ATD的最小剂量，可以怀孕；如果患者为妊娠期间发现甲亢，在告知妊娠及胎儿可能存在的风险后，如患者选择继续妊娠，则首选ATD治疗，或者在妊娠4～6个月期间手术治疗。妊娠期应监测胎儿发育；有效地控制甲亢可改善妊娠结局。妊娠ATD治疗首选PTU，而哺乳期首选MMI。 ¹³¹ I治疗的剂量对性腺及遗传的影响几乎是可以忽略的，其后代的健康没有显著影响，但常规是建议甲亢行 ¹³¹ I治疗后避孕6个月。

甲亢患者子宫内膜活检显示有排卵，但其生育能力是相对降低的。研究显示，甲亢患者月经黄体中期的孕酮水平低于正常女性。经药物治疗获得甲状腺功能正常后，孕酮值仍低于正常对照组。不孕女性中，甲亢的发生率无明显升高；当TPOAb阳性时，不孕者TSH降低的比例升高。

（二）甲状腺功能减退症对HPO轴的影响

甲状腺功能减退症（hypothyroidism，简称甲减）是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织利用不足导致的全身代谢减低综合征。患者的TSH升高，而T ₃ 、T ₄ 低于正常范围。根据病因及发生部位可分为：①原发性甲减（primaryhypothyroidism）：由于甲状腺腺体本身病变引起的甲减，占全部甲减的95%以上。病因主要包括自身免疫、甲状腺手术或 ¹³¹ I治疗等。②中枢性甲减（central hypothyroidism）或继发性甲减（secondary hypothyroidism）：由于下丘脑和垂体病变引起的TRH或者TSH产生和分泌减少所致的甲减，垂体外照射、垂体大腺瘤、颅咽管瘤及产后大出血是中枢性甲减的较常见原因。③甲状腺激素抵抗综合征（resistance to thyroid hormones）：由于甲状腺激素在外周组织实现生物效应障碍引起的甲减。

亚临床甲减（subclinical hypothyroidism，简称亚甲减）是TSH水平超过统计的正常参考值范围的上限，T ₃ /T ₄ 在正常参考值范围内，必需排除其他引起TSH升高的原因。

甲减的主要表现以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主，病情轻的早期病人可以没有特异症状。典型病人畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记忆力减退、少汗、关节疼痛、体重增加、便秘、女性月经紊乱或者月经过多、不孕。典型病人可有表情呆滞、反应迟钝、声音嘶哑、听力障碍，面色苍白、颜面和（或）眼睑水肿、唇厚舌大、常有齿痕，皮肤干燥、粗糙、脱皮屑、皮肤温度低、水肿、手脚掌皮肤可呈姜黄色，毛发稀疏干燥，跟腱反射时间延长，脉率缓慢。少数病例出现胫前黏液性水肿。本病累及心脏可以出现心包积液和心力衰竭。重症病人可以发生黏液性水肿昏迷。

原发性甲减血清TSH增高，总T ₄ 及游离T ₄ 均降低。TSH增高，总T ₄ 及游离T ₄ 降低的水平与病情程度相关。亚临床甲减仅有TSH增高，总T ₄ 及游离T ₄ 正常。甲状腺炎的患者可伴有TPOAb、TgAb的升高。

甲减的诊断依据包括临床低代谢症状、甲状腺体征及实验室检查。

甲减治疗的目标是临床甲减症状和体征消失，TSH、总T ₄ 及游离T ₄ 值维持在正常范围。左甲状腺素（L-T ₄ ）是本病的主要替代治疗药物；近年来，硒制剂联合左旋甲状腺素治疗甲状腺炎显示，硒制剂可改善治疗效果。左甲状腺素一般需要终生替代。继发于下丘脑和垂体的甲减，TSH并不是控制指标，而是要将总T ₄ 及游离T ₄ 值维持在正常范围。

严重的甲状腺功能减退时，由于TRH增高，导致腺垂体的TRH分泌细胞大量增殖，使得垂体增大，同时通过旁分泌的刺激作用以及增大的垂体阻断下丘脑抑制因子的传达，使得催乳素（prolactin）分泌细胞也分泌较多，形成高催乳素血症。与垂体催乳素细胞瘤形成的闭经泌乳综合征的现象类似，也可抑制LH分泌，产生排卵功能障碍，而影响生殖功能。

甲减女性患者雄烯二酮和雌酮的代谢清除率降低，外周芳香化加强。雄激素代谢5α/5β比例降低，SHBG结合力降低，使睾酮和雌二醇血浆浓度降低，但游离比例上升。GnRH脉冲样分泌方式受损。通常促性腺激素水平正常，LH可升高但仍在正常范围内。LH对LH释放激素的反应延迟且较平坦。LH反应延迟的患者可有泌乳素（PRL）升高，并伴有泌乳现象，可能是由于下丘脑TRH使TSH和PRL同时升高。高泌乳素血症可抑制下丘脑GnRH及垂体促性腺激素的脉冲式和周期性分泌，并阻断促性腺激素作用于性腺，引起雌激素分泌的减少。给予甲状腺素治疗可纠正这些激素紊乱。甲减女性患者的性激素变化见表6-2。

表6-2　甲减女性患者的性激素变化

注：↑增多；↓减少；→没有变化；N正常

甲减患者可发生月经过少、过多、频发和闭经。月经过多可能是长期不排卵所致的雌激素突破出血。同时甲减还可导致凝血功能障碍，如缺乏凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ。对比数据发现，早期诊治甲减使得月经异常的发生减少。

甲减患者子宫内膜活检通常为增殖期子宫内膜，提示不排卵状态。严重甲状腺功能减退与性欲降低和排卵障碍有关。轻度甲状腺功能减退可妊娠，但常出现流产、死胎和早产。左旋甲状腺素可恢复LH对促性腺激素释放激素的正常反应，使PRL降至正常，恢复正常月经，增加自然妊娠率。

妊娠合并甲减如不进行治疗，可导致各种母儿并发症，包括：流产、早产、子痫前期、胎盘早剥、产后出血、低出生体重、新生儿呼吸窘迫、新生儿神经精神发育异常等。对这些患者进行甲状腺激素替代治疗可显著降低围产儿的患病率。妊娠期甲减的治疗目标是TSH控制在正常范围，T ₄ 控制在正常高限。

不孕及反复流产的患者中TSH升高的比例增加，其抗甲状腺抗体（抗过氧化物酶抗体TPOAb及抗甲状腺球蛋白抗体TgAb）升高；甲状腺抗体的存在增加患者不孕及反复流产的风险；进行甲状腺素的治疗可改善临床结局。

综上，甲状腺疾病可引起女性性激素异常，从而引起月经紊乱、排卵障碍，并与不孕相关；甲状腺激素对生长发育的重要作用，妊娠期甲状腺疾病如果不治疗，可发生母胎并发症；对甲状腺疾病的筛查和治疗，对女性生殖健康有着重要的作用。