青春期发育机制与动因

青春期发育机制与动因是一个尚未完全阐明的复杂问题。从青春发育过程的规律性和程序性上反映了中枢神经系统、下丘脑肽类激素、垂体蛋白激素、肾上腺和性腺激素及外周内分泌代谢信号等的共同参与和调控。其中下丘脑神经内分泌调控腺垂体机制的成熟在青春发育中起主要作用。

1.下丘脑弓状神经元对GnRH的调节和启动

（1）kisspeptins/GPR54：

近年来由宾夕法尼亚州立大学Hershey医学中心Lee等人研究发现的一个新的cDNA，命名为KISS-1。后续研究将其定位于1号染色体长臂1q32～q41区，其基因结构包含4个外显子，797个核苷酸，C末端RF—amide（Arg—Phe—NH ₂ ），是与G蛋白偶联受体GPR54结合和激活的保守位点。在胎盘和大脑中KISS-1表达最高。GPR54是一个新发现的孤儿G蛋白偶联受体（oGPCRs），有几个不同长度的剪切片段。人 GPR54 基因定位于染色体19p13.3。GPR54在大鼠和人类的中枢神经系统和周围组织中高表达。其mRNA在大鼠下丘脑表达最高。

KISS - 1 基因及GPR54蛋白（kisspeptins/GPR54）信号通路对青春期GnRH神经元的复苏起关键作用，是青春期发育启动的分子阀门（gatekeeper）。KISS-1和GPR54在下丘脑弓形核、下丘脑后叶以及垂体、胎盘和胰腺中均有高表达。青春期发育期前后恒河猴GPR54和KISS-1在下丘脑的表达有显著差异，青春期后KISS-1基因表达显著增加，提示KISS-1基因在青春期启动的激活可能是人类青春期发育启动的关键环节。随着性发育逐步成熟，下丘脑KISS-1和GPP54 mRNA表达增强、kisspepfin释放增加到一定程度即可激活GPR54，进而启动青春期GnRH的脉冲性释放。

（2）内源性阿片肽（endogenous opioid peptides，EOPS）：

内源性阿片肽参与机体多种功能活动。下丘脑有阿片肽能神经元。实验研究表明EOPS可抑制下丘脑GnRH释放，其作用依赖于甾体激素，将阿片受体拮抗剂——纳洛酮给去势大鼠或绝经后妇女应用，血LH水平并不上升，但给予晚卵泡期和黄体中期的育龄妇女，则LH脉冲频率及幅度均升高，推测在低雌激素和低孕激素环境下EOPS对GnRH脉冲发生器无抑制作用，而在高雌激素和高孕激素环境下，EOPS对GnRH和LH释放有抑制作用。

（3）单胺类递质：

下丘脑促垂体区还有多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）能神经末梢分布，它们为单胺类递质，可能调控下丘脑神经内分泌活动，并参与青春期发动。已有证据表明雌激素和雄激素对中枢的反馈抑制作用部分是通过激活外栅区的DA末梢而实现的。体外实验表明DA有刺激和抑制GnRH释放的双重作用。

（4）去甲肾上腺素（NE）：

灵长类和大鼠的研究证明NE系统通过α-受体促进垂体Gn的分泌。

2.胎儿生长受限与青春发动时相提前

人类宫内生长的特点是存在一个敏感的窗口期，在此期间，各个系统器官和组织发育的可塑性较强。胎儿生长受限可能引起永久的内分泌轴的重新调整并影响青春期发育。小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）在宫内表现为生长受限，其原因很多，如母亲异常内分泌和代谢背景（如高雄激素血症和高胰岛素血症）、营养不良、贫血、宫内感染、某些药物、胎儿基因缺陷等均可导致胎儿生长受限。发生在此发育关键时期的损伤将导致宫内编程（programming）。宫内生理系统编程可发生在基因、细胞、组织、器官、系统的各个水平，将导致未来永久性的结构与功能异常，并影响青春期发育，也称“胎源性成人疾病”。

3.早期生长模式与青春期发动时相

胎儿生长受限的婴儿出生后通常生长较快，当阻碍生长的因素被克服后表现出的加速生长并恢复到正常轨迹的现象称之为赶上生长（catch-up growth）。追踪研究显示，青春发动时相的提前与婴儿期体重增长过快有紧密联系。对于小于胎龄儿，快速生长期通常是0～2岁。儿童期体重快速增加与5～8岁时的肥胖关联，而肥胖又与胰岛素抵抗、肾上腺皮质功能初现以及性结合球蛋白水平（sex hormone binding globulin，SHBG）降低相关联。胰岛素样生长因子-1（IGF-Ⅰ）以及肾上腺雄激素水平升高，低水平的SHBG增加了芳香酶活性和游离的性类固醇水平，促进GnRH脉冲释放器活性。同时，肥胖儿童的瘦素（leptin）水平较高，而leptin是LH脉冲释放的促进剂。因此，低出生体重、体重赶上生长早和快、月经初潮提前、成年后身材较矮形成循环事件。多数SGA儿童在婴儿期有明显的赶上生长现象，但仍有不到10%的儿童在2岁时，身高低于同龄儿童平均身高的2个标准差。身材矮小的SGA出生儿童，在青春期前和青春期身高增长都受到影响。SGA出生儿童经过长期生长激素（growth hormone，GH）治疗后，可使其达到正常身高和体重，并会出现GH诱导的高胰岛素血症，但可在GH停药后逆转恢复。

4.脂肪重积聚与青春发动时相提前

20世纪70年代Frisch就提出“临界体重”假说，认为青春发育的启动需要达到一定的体重标准，一些研究也显示儿童期肥胖和青春期发育密切相关。儿童出生后9～12个月以内人体质量指数（BMI）迅速增加，然后逐渐降低，在3～8岁期间出现最低值；继而在青春期BMI发生第二次增加，这种BMI二次增长的现象称为脂肪重积聚（adiposity rebound，AR）。在脂肪重积聚期，体重的增长速度高于身高的增长速度，而且体重的增加主要是脂肪而不是瘦组织（lean tissue）。

近年来，我国女性AR发生的平均年龄提前。很多研究观察到AR出现的时间与肥胖以及青春期发育之间的关系，并发现AR较早（5岁之前）对成人期慢性代谢性疾病的发生有一定的影响，随着BMI和体脂含量的增加，这种关系更趋明显。国内外研究提示，AR发生年龄与初潮年龄之间存在相关性，并提出较早发生初潮的女孩在成人期更容易发生肥胖，AR较早发生使超重风险增加近1倍，儿童期体重过度增加可能会使易感个体发生较早的性成熟。但是，关于AR、肥胖与性成熟相互影响的机制目前尚不明确。

瘦素是肥胖基因编码的蛋白质激素，由脂肪细胞分泌，参与体脂的调节。有研究显示青春发育早期血瘦素水平上升，瘦素水平＜12.2ng/ml时，初潮年龄与瘦素水平呈负相关，瘦素每升高1ng/ ml，初潮年龄提前1个月；当瘦素高于12.2ng/ml，与初潮年龄无相关性。瘦素水平12.2ng/ml相当于BMI 22.3、体脂比29.7%。