详解雌激素受体

雌激素受体与其他类固醇激素受体一样属于细胞核受体超家族，此类受体都是由配基激活的转录因子蛋白，当配体与受体结合后，便与靶基因启动子的激素反应元件结合，影响靶基因的转录。此类受体蛋白结构一般可分为DNA结合位点、配基结合位点、热休克蛋白结合位点、二聚体聚合位点和与转录因子AP-1相互作用位点等，其中DNA和配基的结合位点在进化发生上相对比较保守。雌激素与雌激素受体（ER）结合后，先聚合成同源二聚体（homodimer），然后再与DNA启动子部分的雌激素反应元件（estrogen response element，ERE）结合调节靶基因转录。雌激素受体与孕激素和糖皮质激素受体类似，都存在两种亚型，分别为ERα和ERβ两种受体。ERα和ERβ受体的基因分别在1986年和1996年被克隆，两种受体的DNA和配基结合位点分别存在96%和58%的同源性，而其他结构域的变异较大。ERα对17β-雌二醇的亲和力高于ERβ。某种配基对于一种雌激素受体亚型可能为拮抗剂，而对于另一种雌激素受体亚型可能为部分拮抗剂或弱激动剂。例如，临床上常用的雌激素拮抗药物他莫昔芬为ERα受体的拮抗剂，但为ERβ的部分激动剂。两种雌激素受体亚型可能各自拥有特异性的靶基因，但两者又可以形成异源性二聚体（heterodimer），相互影响对各自靶基因的调节作用。ERα和ERβ共存于下丘脑内侧视前区和弓状核、终纹床核、杏仁核和海马结构，但下丘脑室旁核、视上核、脑室脉络丛和小脑的普肯耶细胞只存在ERβ受体亚型，而下丘脑的腹内侧核只存在ERα受体亚型。下丘脑室旁核和视上核的ERβ可能介导雌激素释放催产素的作用，而下丘脑的腹内侧核的ERα可能介导雌激素对性行为的调节作用。ERα和ERβ都存在于子宫肌、羊膜、绒毛膜，但子宫肌的ERαmRNA水平高于ERβmRNA水平，而羊膜则相反。绒毛膜的两种雌激素受体水平相似。胚泡外胚层也表达ERβ， ER β基因敲除的胚泡由于植入和胎盘形成发生异常而导致早期流产。另外，雌激素对血管损伤的保护也主要是通过ERβ实现的，这可能与两种雌激素受体亚型在血管上的分布不同有关：ERα主要存在于大血管的内皮和血管平滑肌细胞，而ERβ则主要存在于小血管和毛细血管的内皮细胞。作为妊娠期胎盘分泌的主要激素，雌激素在妊娠中起着独特的作用，下面着重讨论雌激素在妊娠中的作用。

1）对胎盘孕激素合成的调节作用：

卵巢的黄体为妊娠初期孕激素合成的主要场所，妊娠第十周左右胎盘合成孕激素的功能成熟并取代黄体成为妊娠期孕激素合成的主要器官。黄体和胎盘合成的雌激素有维持黄体和胎盘合成孕激素的功能。因此，不管是孕激素合成的黄体期，还是孕激素合成的胎盘期，整个孕期的孕激素合成都受雌激素的调节。妊娠后期口服雌激素拮抗剂MER-25或摘除胎儿造成的胎盘雌激素合成障碍可以导致胎盘孕烯醇酮的合成减少、母体外周血液中孕激素水平急剧下降。芳香化酶抑制剂4-羟基雄烯二酮同样可以抑制胎盘合体滋养层细胞孕激素的合成，说明雌激素对胎盘孕激素的合成起促进作用。雌激素影响孕激素合成的主要环节为：①雌激素通过促进胎盘滋养层细胞LDL受体的表达促进胎盘对孕激素合成原料——胆固醇的摄取；②雌激素通过促进P450 _scc 的表达促进胆固醇向孕烯醇酮转化；③雌激素促进胎儿肝脏从头合成胆固醇，从而促进LDL的合成，为胎盘孕激素的合成提供更多的原料。

2）对母体、子宫、胎盘血流的调节作用：

为了适应妊娠的需要，妊娠期母体心血管功能发生了显著变化，包括母体血容量、心输出量、子宫/胎盘血流量的显著增加。妊娠后期，母体血容量、心排血量、子宫/胎盘血流量增加了35%～40%，而子宫/胎盘血流量可占心排血量的25%左右。妊娠期母体心血管系统的适应性变化机制目前尚未完全阐明，雌激素和孕激素在此变化过程中可能起着重要作用。雌激素影响妊娠期母体心血管系统和子宫/胎盘血流量的机制主要包括以下几个方面：①通过激活肾素-血管紧张素系统，增加醛固酮的合成，后者促进水/钠的重吸收，从而增加妊娠期的血容量。肾脏和肝脏是合成肾素-血管紧张素系统的主要器官。此外，人类的绒毛膜、羊膜、蜕膜和胎盘绒毛小叶也表达肾素和血管紧张素原。胎盘局部产生的血管紧张素可能参与局部血管阻力的调节和胎盘的血管发生；②雌激素通过扩张血管增加子宫/胎盘血流量。由于胎盘血管没有神经支配，子宫/胎盘的血管张力的调节有别于体内其他部位的血管，体液因素是调节子宫/胎盘血管张力的主要因素。雌激素通过存在于子宫/胎盘血管的雌激素受体扩张子宫/胎盘血管，增加子宫/胎盘的局部血流量。妊娠期滋养层细胞对子宫螺旋小血管的侵蚀也使得子宫/胎盘血管系统处于一种阻力相对较低的状态。临床观察发现，绝经期妇女的心血管发病率高于绝经前，而雌激素替代治疗可以降低心脏冠状动脉的阻力和心血管的发病率，提示雌激素不仅扩张子宫和胎盘的血管，也扩张体循环的血管。雌激素扩张血管的机制可能与一氧化氮有关，雌激素诱导血管内皮一氧化氮合酶eNOS的表达；③雌激素通过促进胎盘血管的发生影响胎盘的血流。胎盘血管的发生与子宫内膜和胎盘局部产生的IGF、VEGF、胎盘生长因子和血管紧张素-Ⅱ等有关，雌激素对这些因子的表达都有促进作用。

3）对妊娠期子宫平滑肌张力的影响：

雌激素对妊娠期子宫平滑肌张力的影响比较复杂，妊娠期间和妊娠晚期的作用可能不同。一般认为，妊娠期间雌激素与孕激素协同促进子宫增生、维持子宫于安静状态，这样有利于胚泡的植入和妊娠的维持。妊娠期间，雌激素还促进子宫一氧化氮合酶的表达，通过一氧化氮促进子宫的舒张。

妊娠晚期，雌激素对子宫平滑肌的作用发生了变化，往往与孕激素的作用相反。在非灵长类动物妊娠晚期，逐渐成熟的胎儿肾上腺分泌的糖皮质激素逐渐增多。在糖皮质激素的诱导下，胎盘17α-羟化酶的表达和活性增加，使孕激素向雌激素的转化增加，导致孕激素水平下降，而雌激素水平不断上升。但妊娠晚期的灵长类胎盘，雌激素的合成与孕激素的合成同期增加，其原因在于灵长类胎盘缺乏17α-羟化酶，不能利用胎盘合成的孕激素作为雌激素合成的原料。随着胎儿肾上腺的成熟和脱氢表雄酮硫酸酯的分泌增加，灵长类胎盘雌激素的合成不断增加，不断增加的雌激素通过多种机制使子宫平滑肌兴奋阈值降低，以利于分娩的启动。

雌激素降低子宫平滑肌兴奋阈值的机制主要有以下几个方面：①促进细胞膜的钙离子L型通道和快速钠离子通道的表达，增加平滑肌细胞的钙离子的内流；②促进电压依赖性慢速钾离子通道（I _SK ）的表达，加速细胞内钙离子的清除；③促进子宫平滑肌缝隙连接蛋白connexin43的表达，加速去极化过程向整个子宫的扩展；④促进子宫催产素受体的表达，加强催产素收缩子宫的作用；⑤促进胎膜、蜕膜的前列腺素E ₂ 和F _2α 的合成，加强前列腺素收缩子宫的作用。

妊娠期间和妊娠晚期雌激素对子宫平滑肌的不同作用，很可能与雌激素的浓度有关。不同浓度的雌激素可能激活不同的雌激素受体亚型，产生不同的生理效应。

4）对妊娠期乳房的作用：

虽然在胎儿期、青春期和月经周期都有乳腺的生长或发育，但乳腺的完全发育出现在妊娠期。妊娠早期主要为乳腺腺泡上皮和导管上皮的分裂增生，使腺泡增多、导管分支增加。从妊娠中期开始，乳腺的发育主要表现在功能上的成熟，为泌乳做好准备。与乳腺发育有关的激素除了垂体分泌的催乳素外，糖皮质激素、生长因子、孕激素和雌激素等也参与了这一过程。体内实验表明，雌激素促进乳腺上皮细胞的分裂增殖，雌激素和孕激素共同促进乳房小叶和腺导管的完全发育。雌激素对乳房上皮细胞的促分裂作用可能与乳房表达的生长因子如EGF、TGF-α、IGF-Ⅰ有关。雌激素对乳房的作用是直接作用还是间接通过孕激素、催乳素或生长因子的作用尚不清楚。

（3）雌激素与异常妊娠：

1）无脑畸形胎儿：

胎儿肾上腺皮质的萎缩为无脑畸形胎儿的典型特征。由于无脑畸形胎儿肾上腺合成的雌激素前体减少，新生儿脐带血的脱氢异型表雄酮硫酸酯的水平极低，胎盘主要依靠母体肾上腺和肝脏来源的雄激素合成雌激素，胎盘的雌激素特别是雌三醇的合成严重减少。

2）母体肾上腺功能失调：

虽然Addison病孕妇肾上腺功能低下，母体来源的雌激素前体减少，但胎儿肾上腺功能正常，因此胎儿来源的雌激素前体正常。胎盘雌二醇的合成依赖于母体和胎儿肾上腺共同提供DHEAS，而胎盘雌三醇的合成主要依赖于胎儿提供16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯。所以Addison病孕妇的血液或尿液的雌二醇水平降低，但雌三醇的水平正常。

3）孕妇患有产生雄激素的卵巢肿瘤：

胎盘含有大量的芳香化酶，到达胎盘的雄激素一般都被有效地转化为雌激素，因此雄激素通过胎盘屏障进入胎儿体内的很少，女性胎儿一般不会发生男性化。但当孕妇患有卵巢肿瘤时，有些肿瘤可以分泌雄激素，一些雄激素不能被芳香化为雌激素，如5α-二氢睾丸酮。这样5α-二氢睾丸酮可以通过胎盘屏障进入胎儿体内，使女性胎儿发生男性化。

4）胎盘缺乏硫酸酯酶：

先天性硫酸酯酶缺乏的病人，造成胎盘利用雌激素前体的功能发生障碍，导致雌激素合成减少。受此疾病影响的都为男性胎儿，组织中硫酸酯化的胆固醇水平增高，出生后患有干皮病。

5）接受糖皮质激素治疗的孕妇：

由于糖皮质激素对母体和胎儿垂体ACTH释放的负反馈调节，使垂体ACTH的分泌减少，导致肾上腺雌激素前体的合成减少，最终导致胎盘雌激素的合成减少。因此，接受糖皮质激素治疗的孕妇，胎盘雌激素合成减少。

6）滋养层细胞肿瘤：

葡萄胎和绒毛膜肿瘤病人，由于没有胎儿肾上腺供应雌激素前体，胎盘滋养层细胞主要依靠母体来源的雄激素合成雌激素，因此雌激素水平的下降以雌三醇为主。

7）LDL合成、利用障碍的孕妇：

先天性缺乏β脂蛋白的孕妇所孕育的胎儿一般基因表型为LDL缺乏的杂合子。母体和胎儿LDL的生成都发生障碍，因此卵巢黄体、胎盘和胎儿肾上腺由LDL摄取的胆固醇量锐减，导致雌激素前体的合成减少，因此母体血液和尿液的雌三醇水平下降。妊娠期高血压疾病和妊娠糖尿病时，也可以出现胎儿肾上腺LDL的利用降低，胎儿肾上腺雄激素的合成减少，导致胎儿脐带血16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯水平下降，母体血液和尿液的雌三醇水平降低。

（4）雌三醇与胎儿状态检测：

根据妊娠期母体血液和尿液的雌三醇主要来源于胎儿-胎盘单位的事实，准确测定母体尿液中雌三醇的水平，理论上可以反映胎儿状态和胎盘功能。使雌三醇减少的因素有胎儿肾上腺皮质功能减退、死胎、无脑畸形、胎盘缺乏合成雌激素的酶、孕妇肝肾功能不全、孕妇先天性缺乏β脂蛋白、孕妇接受糖皮质激素的治疗、滋养层细胞肿瘤等。但母体尿液雌激素的水平还受下列因素的影响：①虽然多数孕妇尿液雌三醇水平的日间差小于20%，但不同孕妇血液和尿液的雌三醇水平的正常变异很大，再加上实验误差、孕期误差和尿液采样是否完全的误差等都为判断尿液雌三醇水平是否正常带来困难；②孕妇血液、尿液雌三醇水平除了受胎盘功能和胎儿状态的影响外，还受一些疾病如肾盂肾炎和一些药物如某些抗生素、苯巴比托、阿司匹林等的影响，这些因素也可导致雌三醇水平的降低。因此，在衡量雌三醇水平异常的意义时，应当全面衡量孕妇的全身状态和用药情况。