肽类激素是什么

人类胎盘分泌大量的多肽类激素，发现最早和研究较多的是人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）、人类胎盘生乳素基因家族，包括人类胎盘生乳素（human placental latogen，hPL）和人类变异生长激素（human growth hormone-variant，hGH-V）等，除了这些经典的胎盘肽类激素外，近年来发现胎盘也能够从头合成许多下丘脑、垂体和其他组织分泌的肽类激素，例如促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促性腺激素释放激素（GnRH）、生长激素释放激素和抑制激素、瘦素、肾素-血管紧张素系统、松弛素、心房钠尿肽和许多脑肠肽等。它们在早期妊娠维持、胎儿生长发育和分娩中起着重要作用。本节介绍几种主要的经典胎盘激素和近年引起关注的胎盘分泌的CRH。

1.人绒毛膜促性腺激素

人绒毛膜促性腺激素（hCG）是胎盘最早能够合成分泌的激素之一，受精后第10天左右即可在母体血液检测到hCG。月经周期的黄体期，卵巢黄体分泌大量的雌激素和孕激素，它们反馈抑制垂体黄体生成素（LH）的分泌。此时如果没有受孕，由于黄体失去了垂体来源的LH的支持，黄体功能只能维持两周左右便萎缩；如果怀孕，胎盘分泌的hCG具有LH的作用，因此可以替代LH维持黄体的功能直到胎盘本身产生孕激素和雌激素的功能成熟。因此hCG是维持早期妊娠的关键激素。

（1）hCG结构：

hCG属于糖蛋白激素家族的一员，此家族还包括LH、FSH和TSH等。这些激素的共同特点是由α和β两个亚基组成，其中α亚基的一级结构相同，但β亚基上的糖基不同；这些激素的β亚基的一级结构和糖基都不相同，β亚基是赋予此家族成员特异功能的亚基。

α亚基由92个氨基酸组成，分子量为14 500，α亚基多肽链中有10个半胱氨酸，它们之间可形成5个二硫键；α亚基多肽链中还含有2个通过N-糖苷键连接于第52位和78位的天冬酰胺的寡聚多糖链。多肽链的糖成分占α亚基分子量的30%。β亚基由145个氨基酸组成，分子量为22 000，分子内有12个半胱氨酸，它们之间可形成6个二硫键。hCGβ亚基与FSH和TSHβ亚基分别存在34%和38%的同源性；hCGβ亚基多肽链的N末端的120个氨基酸与LHβ亚基多肽链存在80%的同源性，而C末端的24个氨基酸为hCG的特异性结构，不存在于LHβ亚基。hCGβ亚基含有6个寡聚多糖链，其中两条链通过N-糖苷键分别与第13和30位的天冬酰胺连接，另外4条多糖链通过O-糖苷键分别与第121、127、132和138位的丝氨酸连接。hCGβ亚基的糖成分占分子量的30%。hCG分子内的二硫键起着稳定hCG三级结构的作用，而多糖成分起着维持hCG与受体结合构象的作用，α亚基和β亚基都是hCG与受体结合所需要的，游离的α亚基和β亚基具有一定的生物活性。当hCG浓度较高时，它还能与TSH受体结合。人类妊娠母体血浆、尿液和胎盘除了存在hCGαβ二聚体外，还存在游离的α亚基、β亚基和β亚基的核心片段（core fragment）。

游离α亚基与hCGαβ二聚体中的α亚基含有的寡聚多糖链不同：游离α亚基N-糖苷键连接的寡聚多糖的分支较多，含有较多的果糖和唾液糖成分；游离α亚基第39位的苏氨酸残基还含有O-糖苷键连接的寡聚多糖。由于游离α亚基的寡聚多糖体积较大，因此妨碍α亚基与β亚基的结合。过去认为游离α亚基没有生物活性，但最近发现它具有一定的生物活性，游离α亚基参与蜕膜催乳素的释放调节。

游离β亚基除了N-糖苷键连接的寡聚多糖与hCG中β亚基稍有不同外，其他结构与hCGβ亚基结构基本一致。只有当游离的β亚基浓度较高时才有一定的生物活性。另外，游离β亚基可以与α亚基结合形成完整的hCG二聚体。

人类胎盘还分泌一种β亚基核心片段，妊娠血清和尿液都含有这种片段，其中尤以尿液含量为高。此片段由hCGβ亚基的第6～40位的氨基酸残基片段通过二硫键与第55～92位氨基酸肽链片段结合而成，分子中含有2个N-糖苷键连接的寡聚多糖链。β亚基核心片段没有生物活性。妊娠血清和尿液中还存在少量结构缺陷的hCGαβ二聚体（nicked αβ dimer），其β亚基缺少第44～52位氨基酸残基。结构缺陷的hCG生物活性只有完整hCG生物活性的20%。

（2）hCG基因结构：

hCGα亚基的基因位于6号染色体上，长度约为9.4kb，包括4个外显子和3个内含子，转录起始位点位于TATAAA共有序列下游第23和25对碱基处，基因启动子位于转录起始位点上游100个碱基以内。α亚基基因启动子部分包括cAMP反应元件（CRE）、滋养层细胞特异性反应元件（TRE）、α-激活因子元件（α-ACT）、连接调节元件（JRE）、糖皮质激素反应元件（GRE）和GnRH调节位点等。cAMP激活蛋白激酶A（PKA），PKA磷酸化转录因子CREB，磷酸化了的CREB形成二聚体，然后与CRE结合并启动hCG α亚基基因的转录。TSE也称上游调节位点（URE），与TSE结合的转录因子目前尚不明了，但TSE和CRE之间可相互作用。JRE可与连接调节因子等几种转录因子结合，JRE可能与hCGα亚基的基础性和特异性表达有关。

hCGβ亚基有6个基因，它们与 LH 基因形成一个基因簇，位于19号染色体上，依次分别为 CGβ7 、 CGβ8 、 CGβ5 、 CGβ1 、 CGβ3 、 LHβ 基因， LHβ 基因过去也称为 CGβ4 。这7个基因的总跨度为50kb，每个基因长度为1.45kb，包含3个外显子和2个内含子。 CGβ3 和 CGβ5 表达的β亚基蛋白相同，由 CGβ7 和 CGβ8 表达的β亚基蛋白与 CGβ3 和 CGβ5 表达的β亚基蛋白有1～2个氨基酸的差别。这4个基因5′末端的结构非常相似，转录起始于翻译启动位点的上游第366个碱基处，转录起始位点周围没有TATA结构。CGβ1和CGβ2的第一个内含子存在变异，它们虽然可以转录mRNA，但目前尚未发现由它们表达的β亚基蛋白。因此，表达hCG β亚基的基因实际上只有4个，分别为 CGβ3 、 CGβ5 、 CGβ7 和 CGβ8 。它们在妊娠早期都有表达，但表达的程度不同，其中 CGβ5 转录的mRNA占hCGβ亚基mRNA总量的65%，由 CGβ7 、 CGβ1 、 CGβ2 表达的mRNA只占hCGβ亚基mRNA总量的2%。另外，hCGβ亚基基因的启动子部分存在多个cAMP反应元件（CRE），提示hCGα和β亚基的基因的转录都可被以cAMP为第二信使的激素所调节。

（3）hCG的分泌：

妊娠6周以前，hCG是由胎盘的细胞滋养层细胞合成和分泌的，第6周以后转为由合体滋养层细胞合成和分泌，此时细胞滋养层细胞只合成少量hCG。hCG合成后通过胞裂外排方式迅速释放入血，细胞内hCG的储存量很少。受精后第7天即可在胚泡中检测到完整分子的hCG，母体血液hCG则出现在月经周期LH高峰后的第7.5～9.5天，此时正是胚泡植入和滋养层细胞开始与母体血液接触的时期，以后母体血液hCG浓度呈指数增加。妊娠第8周时达到高峰（10～15μg/ml），并持续至第12周，然后开始下降，并于第18周以后稳定在较低水平，而且一直维持至妊娠足月，于产后第4天由母体血液中消失（见图5-2）。母体血液hCG水平虽然没有昼夜节律，但存在一定的波动，这主要是滋养层细胞激素分泌的波动特性所决定的。妊娠期尿液hCG的水平与母体血液相平行，如果受孕，妊娠后第6～10周，孕妇尿液的hCG水平可由1IU/ml（妊娠第4周）迅速升高到100IU/ml。因此，根据此现象，临床可以检测尿液hCG的水平判断早期妊娠。胎儿血液hCG浓度的变化规律虽然与母体血液类似，但浓度只有母体血液的3%，提示胎盘hCG主要分泌进入母体血液，少量可以进入胎儿血液。妊娠早期羊水的hCG浓度与血液浓度相仿，但妊娠中、晚期羊水中hCG浓度迅速下降到母体血液水平的20%。羊水hCG除了来源于滋养层细胞外，胎儿肾脏排泄的hCG可能也为羊水hCG的来源。

母体血浆游离α亚基和β亚基水平的变化不同于完整hCG分子。游离α亚基在妊娠第6周时出现在母体血浆，以后逐渐升高，最高时可达500ng/ml，妊娠晚期，游离α亚基可占母体血液α亚基总量的30%～50%。妊娠第3周时母体血浆出现游离β亚基，其变化特征与完整hCG有相似之处，但浓度远远低于hCG，浓度最高时只达到300ng/ml，只占母体血液α亚基总量的3%。游离α亚基和β亚基也存在于羊水，而且占羊水的α和β亚基总量的比例较高，说明完整的hCG主要分泌入母体血液，而分泌入羊水的量比较少。由于β核心片段结合于母体血浆的大分子物质，因此β核心片段的检测易受大分子物质的干扰，妊娠中期母体血液β核心片段的浓度高于妊娠早、晚期。

母体血液hCG的清除呈现快、慢两个时相，半衰期分别为6小时和36小时，20%的hCG经尿液排出，其余部分主要由肾脏的近曲小管、肝脏的网状内皮和卵巢细胞摄取，然后被细胞内的微粒体酶降。母体血液的游离α和β亚基的清除虽然也有两个时相，但清除速度比hCG快得多，半衰期分别为13分钟和40分钟，很少有完整的游离α和β亚基随尿液排出。

（4）合成、分泌的调节：

胎盘hCG的合成和分泌受许多激素、细胞因子和生长因子的调节，但何为调节胎盘hCG分泌的关键因素目前尚不清楚。PKA和PKC的激活都可以磷酸化CREB，CREB通过与hCG基因启动子的CRE结合促进胎盘hCG的合成和释放，而且PKC与PKA通路之间还存在相互作用。

（5）hCG的生物作用：

1）对卵巢功能的影响：

hCG最重要的生物作用是维持卵巢黄体并促进卵巢黄体孕激素和雌激素的合成和释放。排卵后卵巢黄体的形成和功能主要受垂体LH的调节，但随着黄体分泌孕激素和雌激素量的增加，性激素反馈作用于下丘脑和垂体使GnRH和LH的分泌减少。如果此时没有受孕，随着垂体LH的释放减少，黄体功能只能维持2周左右，然后出现萎缩，因此血液循环中的孕激素和雌激素浓度急剧下降，子宫内膜则因为失去了孕激素和雌激素的支持而出现脱落和出血，形成月经。如果受孕，胎盘在妊娠第10天左右开始分泌hCG，并在妊娠第8周达到高峰，此高峰一直持续到妊娠第12周，以后逐渐下降，并于妊娠第18周以后稳定在低水平，直至妊娠足月。hCG具有LH样作用，妊娠初期当垂体来源的LH逐渐减少的情况下，逐渐增多的胎盘hCG取代垂体LH的作用，继续维持卵巢黄体的存在和功能，使卵巢黄体继续分泌孕激素和雌激素，并维持4周左右，直到胎盘本身具有合成孕激素和雌激素的能力。因此，hCG是维持早期妊娠的关键激素。未受孕妇女如果接受hCG治疗可以延长卵巢黄体的寿命、刺激黄体孕激素和雌激素的合成；早期妊娠如果给予孕妇hCG抗体可以导致流产。以上证据表明，hCG为妊娠早期维持黄体功能的主要激素。另外，晚期黄体对hCG的敏感性比早期黄体高。

黄体hCG受体克隆研究发现，此受体对垂体的LH和胎盘的hCG都有很高的亲和力，因此也称为LH/hCG受体。hCG受体为Gs蛋白耦联受体，第二信使为cAMP，cAMP激活的细胞内信号转导途径除了促进黄体细胞LDL受体的表达增加胆固醇的摄取外，还促进P450scc的表达，后者催化胆固醇向孕烯醇酮的转化，最后导致孕激素的合成增加。受孕后在hCG的作用下，妊娠黄体的功能可以维持4周左右，以后虽然血液中的hCG水平仍然较高，但由于黄体对hCG的敏感性降低而出现萎缩。黄体对hCG的失敏原因目前尚不清楚，雌激素可能是其失敏的原因之一。hCG在促进黄体合成孕激素的同时也促进黄体雌激素的合成和释放，雌激素具有抑制hCG释放孕激素的作用，因此随着雌激素的合成增多，hCG对黄体孕激素分泌的影响受到抑制，而hCG促进雌激素的释放作用没有失敏现象。hCG除了促进黄体孕激素和雌激素的分泌外，还促进黄体抑制素和舒缓素的释放，抑制素抑制垂体FSH的释放，从而使妊娠期卵泡的发育受到抑制。

2）对胎盘激素分泌的影响：

hCG除了促进黄体孕激素和雌激素的分泌外，还促进胎盘孕激素的分泌。用hCG抗血清中和胎盘分泌的内源性hCG，胎盘孕激素的分泌减少，提示hCG促进胎盘孕激素的合成和释放，其作用机制类似对黄体的作用。hCG同样促进胎盘雌激素、抑制素、IGF-Ⅱ和PGE ₂ 的产生。用hCG抗血清可使胎盘滋养层细胞的增生受到抑制，提示内源性的hCG还促进胎盘滋养层的增生。

3）对胎儿类固醇激素合成的影响：

胎儿血液睾丸酮的浓度高峰与胎儿血液和羊水的hCG浓度高峰的时间一致，因此有人提出hCG可能参与胎儿睾丸酮的合成。实验发现，睾丸存在高亲和力的hCG结合位点，hCG可能通过cAMP促进睾丸酮的分泌和睾丸间质细胞的分化。

妊娠15周以前，胎儿肾上腺胎儿带类固醇激素的合成不受垂体ACTH的调控，提示存在调控胎儿肾上腺功能的其他激素。胎儿肾上腺的胎儿带在妊娠第10周左右开始合成脱氢表雄酮，后者为胎盘雌激素合成的前体，此时也恰为血浆hCG高峰出现的时间。因此，hCG很可能为胎儿肾上腺类固醇激素合成的主要调节因素之一。成年人肾上腺的网状带存在hCG受体，虽然相当于网状带的胎儿肾上腺胎儿带是否存在hCG受体目前尚不清楚，但给予新生儿hCG可以使新生儿尿液的hCG排出增加。体外试验也表明，hCG促进胎儿肾上腺脱氢表雄酮的产生。

4）甲状腺：

临床研究发现，患有分泌hCG肿瘤的病人通常有甲状腺亢进的症状，给予正常人hCG也可促进甲状腺的功能。妊娠血浆hCG水平与血浆游离甲状腺激素水平的升高和血浆TSH水平的下降呈一定的相关关系。流产后hCG水平的急剧下降伴随着母体血浆甲状腺激素水平的下降和TSH水平的升高。以上观察说明hCG促进母体甲状腺的功能。动物实验发现，hCG人类妊娠血浆都能促进动物甲状腺的功能，妊娠血浆的作用可被hCG抗血清所中和。这为hCG促进甲状腺功能提供了直接证据。甲状腺细胞膜不仅存在hCG的结合位点，而且hCG和TSH受体还存在交叉反应，说明hCG的促甲状腺功能的作用可以通过甲状腺的hCG受体和TSH受体实现。