认识人类胎盘生乳素

人类胎盘生乳素（human placental lactogen，hPL），又称人类绒毛膜促生长激素（human chorionic somatomammotropin，hCS），为合体滋养层细胞分泌的单链多肽激素，具有生长激素的作用，调节母体与胎儿的物质代谢、促进胎儿生长。最初发现hPL对动物具有很强的催乳作用，故命名为人胎盘催乳素，但后来的研究证明，hPL对人类几乎没有催乳作用，而主要具有促进胎儿生长作用，因此又称为人类绒毛膜促生长激素，但hPL的名称一直沿用至今。

（1）hPL分子结构：

hPL是一个不含糖基的191个氨基酸的单链多肽，分子量为22 279。它与胎盘分泌的变异生长激素、垂体分泌的生长激素和催乳素属于同一家族，hPL结构与生长激素有95%的同源性，与催乳素也有67%的同源性。hPL通过2个二硫键形成与生长激素结构类似的二级、三级结构。hPL与生长激素都可以与催乳素受体结合，而且具有相似的亲和力，进一步的分析发现两者与催乳素受体结合的结构域同源性很高。hPL也可以与生长激素受体结合，但亲和力比生长激素低约2300倍，主要原因是其结合部位的结构不同于生长激素。血浆和胎盘的hPL除了以单体形式存在外，还以二聚体和多聚体的形式存在。多数二聚体是由2个hPL的单链以二硫键首尾结合而成，也有少数二聚体只是hPL单链之间的非共价键结合。

（2） hPL 基因结构：

hPL 基因与生长激素基因共同位于17号染色体上，形成 GH - hPL 基因簇，此基因簇包括转录 hPL 的基因 hCS - A 、 hCS - B 、 hCS - L 和转录正常生长激素的基因 hGH - N 及转录变异生长激素的基因 hGH - V 。这5个基因都是由5个外显子和4个内含子组成，长度约2.0kb，基因的编码区及其两侧的序列结构同源性高达91%～98%。 hCS - A 和 hCS - B 基因为hPL的主要编码基因，由它们表达的hPL前体只在信号肽处有一个氨基酸残基的差别。因此，经过翻译后加工，两者表达的hPL结构完全一致。妊娠早、中、晚期由 hCS - A 基因转录的hPL mRNA各占hPL mRNA总量的60%、60%和85%。 hCS - A 和 hCS - B 基因在其转录起始位点的-30/-25和-85/-80处存在两个共有序列，分别为TATAAA和CATAAA，82%～95%的hPL的转录起始位点位于TATAAA结构下游的第30对碱基处，其余起始于下游第56对碱基处。 hCS - L 基因可以在胎盘转录，但目前尚未在胎盘发现由此基因表达的hPL蛋白。

hCS - A 和 hCS - B 基因的启动子部位存在多种转录因子的反应元件：①GHF-1反应元件：GHF-1为调节垂体生长激素基因表达的转录因子，GHF-1也同样促进胎盘 hCS - A 和 hCS - B 基因的表达，但由于目前尚未发现胎盘有GHF-1蛋白的存在，因此GHF-1在胎盘 hCS - A 和 hCS - B 基因表达调节中的生理意义还有待进一步研究；②Sp-1反应元件： hCS - A 和 hCS - B 基因的启动子部分还存在转录因子Sp-1的结合位点，Sp-1是调节胎盘 hCS - A 和 hCS - B 基因转录的重要转录因子；③TEF-1结合部位：TEF-1为垂体生长激素基因转录作用很强的转录因子，胎盘可能存在类似的转录因子；④甲状腺激素反应元件： hCS - A 和 hCS - B 基因启动子部分还存在多个甲状腺激素反应元件，GHF-1可以影响甲状腺素受体与 hCS - A 和 hCS - B 基因的结合；⑤糖皮质激素受体也可以与 hCS - B 基因结合，但如何调节转录目前尚不清楚；⑥转录抑制因子： hCS - A 和 hCS - B 基因还有两个转录抑制因子的结合部位，分别为PSF-1和PSF-B，PSF-1可以与这两个部位结合，抑制GHF-1启动的hCS-A和hCS-B基因转录。

（3）hPL分布、分泌和代谢：

hPL为胎盘分泌的主要激素之一，胎盘每天分泌约0.3～1.0g的hPL，足月时hPLmRNA占胎盘总量的5%。免疫组织化学和原位杂交方法都证明，妊娠前6个周，hPL主要由细胞滋养层所合成、分泌，以后随着细胞滋养层细胞向合体滋养层的融合、分化，合体滋养层细胞成为hPL的主要合成细胞。

妊娠第3周左右就可在胎盘和母体血浆检测到hPL，母体血浆hPL水平在妊娠早期呈指数性急剧升高，妊娠中期以后增加速度缓慢，直至妊娠足月（见图5-2）。足月时母体血浆hPL的浓度为5～15μg/ml，其中二聚体和多聚体的比例少于10%，少量的hPL与巨球蛋白相结合。母体血液循环的hPL的半衰期为10～20分钟，由尿液排出的hPL主要以代谢产物为主，少量为完整的hPL。胎儿血液循环中hPL的浓度低于母体循环，妊娠12～20周时胎儿循环hPL的浓度为400～500ng/ ml，足月时下降为20～30ng/ml。胎盘生乳素还可分泌进入羊水，妊娠第11周时羊水hPL浓度就已达到400ng/ml，以后不断升高，妊娠中期开始下降，足月时降至妊娠早期水平。胎盘生乳素进入胎儿循环和羊水的途径目前尚不清楚。

（4）胎盘hPL合成和分泌的调节：

胎盘首先合成带有信号肽的hPL前体，此前体为217个氨基酸，经翻译后加工脱掉号肽，成为成熟的hPL。hPL的翻译后加工和分泌过程为经典的蛋白/肽类激素途径。影响hPL合成和分泌的因素很多，其中包括胎盘体积和合成hPL的细胞数目增加、能量代谢产物、多种激素和生长因子等，但影响hPL表达的主要调节因素目前并未阐明。

（5）hPL的生物作用：

由于hPL的结构与催乳素和生长激素类似，hPL与催乳素和生长激素受体又存在交叉结合，因此hPL的许多功能与催乳素和生长激素的功能类似，所以hPL又称为人类绒毛膜生长催乳激素（human chorionic somatomammotropin，hCS）。生长激素和催乳素受体属于造血因子类受体家族。此类受体细胞内部分虽然不具有酪氨酸蛋白激酶的活性，但与其结合的蛋白质具有酪氨酸蛋白激酶的活性，与此类受体结合的常见蛋白质为JAK酪氨酸蛋白激酶。当配基与受体结合后，导致JAK和受体的磷酸化，磷酸化的JAK进一步对细胞内的其他与生长相关的蛋白质进行磷酸化，磷酸化的蛋白质转位到细胞核内，与其他转录因子一道调节靶基因的转录。胎盘生乳素的催乳作用在动物身上比较明显，对于人体不明显。在人类，hPL的主要作用为促进细胞的增生、影响能量代谢和保证胎儿对营养物质的需求等。

1）对能量代谢的影响：

妊娠中、后期母体的糖代谢和脂类代谢发生了一些适应性变化，以保证胎儿对葡萄糖的需求。这些变化包括胰岛素的基础分泌和葡萄糖诱导分泌增加、某些组织对胰岛素敏感性降低、糖耐受力异常和脂类代谢增加等，hPL是造成母体产生这些适应性代谢变化的主要激素之一。

hPL对胰岛β细胞的胰岛素的表达、分泌具有直接的促进作用。妊娠时母体血液胰岛素水平增加可能与hPL有关。hPL造成的某些组织对胰岛素的失敏可以降低母体组织对葡萄糖的利用，这样可以保证胎儿对营养物质的需要。葡萄糖耐受实验表明，hPL可以使母体葡萄糖的耐受力降低，给予孕妇葡萄糖可以导致血液葡萄糖浓度异常升高。hPL还促进母体脂肪的水解，给予hPL可以导致血液游离脂肪酸、酮体和甘油水平的升高。在能量充足的状态下，hPL可以增加脂肪细胞葡萄糖的摄取、促进脂肪酸重新脂化为甘油三酯以贮存能量，以便饥饿时可以动员更多的母体脂肪供给母体能量，这样可以节省葡萄糖以保证胎儿的需求。

值得指出的是，hPL尽管可以与生长激素受体结合，但亲和力比生长激素低2300多倍，而胎盘产生的变异生长激素与生长激素受体的亲和力却很高，变异生长激素与催乳素受体亲和力却比较低。因此，妊娠时胎盘分泌的hPL和变异生长激素虽然都影响能量代谢，但侧重面不同。hPL具有促进胰岛细胞胰岛素表达的作用但变异生长激素无此作用；变异生长激素具有较强的脂肪水解作用，而hPL的这方面作用则比较弱。

2）对胎儿生长的影响：

过去认为hPL的促生长作用只有生长激素的1%，因此hPL本身对胎儿生长的作用甚微，hPL主要通过影响母体的能量代谢间接影响胎儿的发育。但现在发现胎儿的许多器官组织表达hPL受体，如肝脏、骨骼肌、皮肤、肾上腺、心脏、小肠、肾脏和脑组织等。体外试验发现，hPL促进胎儿成纤维细胞、肝细胞、肌细胞对氨基酸、胸腺嘧啶脱氧核苷的摄取，促进胎儿组织胰岛素样生长因子及其结合蛋白的分泌，hPL产生这些作用所需的浓度与妊娠中期胎儿体内的hPL浓度类似。

3）对乳腺功能的影响：

妊娠期乳腺的发育包括乳腺导管、乳腺小泡的增生和乳汁蛋白的表达等。hPL对动物乳腺具有很明显的促泌乳作用，但对人类乳腺的泌乳作用不很明显。实验发现，hPL可以促进乳腺肿瘤的增殖和乳腺导管上皮的DNA合成。因此，hPL对人类乳腺的主要作用为促进细胞的增生，对乳腺分泌的影响还有待进一步研究。

4）对卵巢功能的影响：

先天性 hCS - A 和 hCS - B 基因缺陷的孕妇血液hPL和变异生长激素浓度很低，甚至缺如。但在这种情况下，妊娠仍能正常进行，而且母体血液的雌激素、孕激素、hCG、PRL和GH的浓度正常，产后泌乳、胎儿出生时和出生后的发育也正常，说明hPL在妊娠中的作用并不关键。但最近有一 hPL 基因缺陷病例报道，hPL基因缺陷时虽然妊娠可以维持，但胎儿出生时发育迟缓，妊娠期母体有轻微的先兆子痫症状。有人认为，hPL很可能是妊娠期垂体催乳素和生长激素的后备军，一般情况下，垂体激素的作用已经足够满足妊娠的需要，但在饥饿状态下，需要大量的生长激素才能保证胎儿能量的需求，这时由于胎盘分泌的hPL与生长激素和催乳素的作用交叉，因此可以弥补生长激素的分泌不足。